Papel actual de los inhibidores de proteasa



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PAPEL ACTUAL DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA

  • JOHANNA V. OSORIO PINZON. MD, DTM&H
  • Infectología – Medicina Tropical
  • Medicina Interna

Era Pre-HAART : Pronóstico de acuerdo a CD4 y carga viral

  • DHHS. Disponible en http://AIDSinfo.nih.gov. Accesado noviembre 13, 2008. Egger M, et al. Lancet. 2002;360:119-129.
  • 0
  • 20
  • 40
  • 60
  • 80
  • Probabilidad de SIDA a 3 años (%)
  • 100
  • Concentración HIV-1 RNA (x 103 copias/mL)
  • > 750
  • 501-750
  • 351-500
  • 201-350
  • < 200
  • CD4+ cel/mm3
  • > 55
  • 20-55
  • 7-20
  • 1.5-7.0
  • < 1.5

Era HAART : Pronóstico de acuerdo a CD4 y carga viral

  • > 55
  • 20-55
  • 7-20
  • 1.5-7.0
  • < 1.5
  • > 750
  • 501-750
  • 351-500
  • 201-350
  • < 200
  • Probabilidad de SIDA a 3 años (%)
  • Concentración HIV-1 RNA (x 103 copias/mL)
  • 0
  • 20
  • 40
  • 60
  • 80
  • 100
  • DHHS. Disponible en http://AIDSinfo.nih.gov. Accesado noviembre 13, 2008. Egger M, et al. Lancet. 2002;360:119-129.

DESARROLLO DE LOS ANTIRRETROVIRALES

  • ’87
  • ’91
  • ’92
  • ’94
  • ’95
  • ’96
  • ’97
  • ’98
  • ’99
  • ’00
  • ’88
  • ’89
  • ’90
  • ’01
  • ’02
  • ’03
  • ’93
  • ’05
  • ’04
  • ’06
  • ddC
  • 3TC
  • NNRTI
  • NRTI
  • PI
  • Inhibidores de entrada
  • ddI
  • IDV
  • SQV
  • LPV/r
  • TDF
  • NVP
  • DRV
  • TPV
  • T-20
  • ZDV
  • d4T
  • ABC
  • DLV
  • EFV
  • FTC
  • RTV
  • NFV
  • ATV
  • FPV
  • ’07
  • MVC
  • APV
  • Inhibidores de Integrasa
  • Raltegravir
  • ETV

Pronóstico de acuerdo a regimen antirretroviral

  • 100
  • 0
  • 85
  • 86
  • 87
  • 88
  • 89
  • 90
  • 91
  • 92
  • 93
  • 94
  • 95
  • 96
  • 97
  • 98
  • 99
  • 00
  • 01
  • 02
  • 03
  • 04
  • 05
  • 06
  • 400
  • 300
  • 200
  • Monotherapy
  • Dual-NRTI combinations
  • HAART
  • 0
  • – 1
  • – 2
  • – 3
  • Cambio en CD4+ desde linea de base (cels/mm3)
  • CD4+ RNA
  • Monoterapia
  • Combinaciones doble INTR
  • HAART
  • CD4+ RNA

Niveles de IPs potenciados con Ritonavir

  • Moyle G, et al. Drugs. 1996;51:701-712.
  • Tiempo
  • Concentración Plasmática
  • IP
  • IP potenciado
  • Nivel de IP requerido para superar un “virus resistente”
  • Umbral de toxicidad de IP
  • Nivel de IP requerido para superar un “virus salvaje”

Niveles de Lopinavir en voluntarios sanos

  • 0
  • 4
  • 8
  • 12
  • 16
  • 20
  • 24
  • IC50 of lopinavir (WT, 50% HS)
  • Tiempo (h)
  • Concentracion (g/ml)
  • Lopinavir
  • Lopinavir + ritonavir
  • 10
  • 1
  • 0.1
  • 0.01
  • 0.001

Eficacia de IP reforzado

  • Estudio 863
  • Lopinavir/Ritonavir Vs Nelfinavir
  • Respuesta superior y más duradera de régimen basado en LPV/r
  • Semanas
  • Pacientes con VIH-1 RNA < 50 copias/mL (%)
  • 0 8 16 24 32 40 48 60
  • 52%
  • 62%†
  • LPV/RTV
  • NFV
  • *
  • *
  • *
  • 0
  • 20
  • 40
  • 60
  • 80
  • 100
  • Análisis por Intención de tratar
  • Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2002;346:2039-2046.
  • Ruane P, et al. IAS 2001. Abstract 6.
  • King MS, et al. 9th CROI. 2002. Abstract 470.
  • *P < .001 vs NFV
  • P < .05 vs NFV

Inhibidores de Proteasa

    • Saquinavir (SQV)
    • Indinavir (IDV)
    • Nelfinavir (NFV)
    • Ritonavir (RTV)
    • Amprenavir (APV)
    • Lopinavir/ritonavir (LPV/r)
    • Fosamprenavir (FPV)
    • Atazanavir (ATV)
    • Tipranavir (TPV)
    • Darunavir (DRV)

Ventajas de IPs potenciados

  • Mejor biodisponibilidad
  • Esquemas menos complejos
  • Menor número de pastillas
  • Eficacia más predecible
  • Disminuye riesgo de resistencia
  • Mayor actividad frente a virus resistentes
  • SQV/RTV
  • LPV/RTV
  • ATV/RTV
  • FPV/RTV
  • TPV/RTV
  • DRV/RTV
  • Ananworanich J, et al. IAS 2005. Abstract WePe4.4C12.
  • MacManus S, et al. AIDS. 2004;18:651-655.
  • Kempf DJ, et al. J Infect Dis. 2004;189:51-60.

Objetivos actuales de la terapia antirretroviral

  • Carga viral indetectable independiente del nivel de exposición a antirretrovirales por mayor tiempo
  • Recuperación y mantenimiento de la función inmunológica
  • Menor incidencia de oportunistas
  • Mejor calidad de vida
  • Expectativa de vida

IPs: Lo bueno…

RESIST I y II: Resultados a 48 semanas

  • 80
  • 0
  • 20
  • 40
  • Total de Pacientes
  • Primer uso de ENF
  • Pacientes con HIV-1 RNA
  • < 50 copias/mL (%)
  • TPV/RTV
  • Control
  • 22.8
  • 10.2
  • 35.8
  • 14.4
  • n =746
  • n = 123
  • n = 97
  • 60
  • 100
  • 80
  • 0
  • 20
  • 40
  • Total de Pacientes
  • Primer uso de ENF
  • Pacientes con HIV-1 RNA
  • < 400 copias/mL (%)
  • TPV/RTV
  • Control
  • 30.4
  • 13.8
  • 52.0
  • 19.6
  • n =746
  • n = 123
  • n = 97
  • 60
  • 100
  • Cahn P, et al. EACS 2005. Abstract LBPS3/8.
  • Mayor aumento de transaminasas y triglicéridos con TPV que TOB

POWER I y II: Respuesta virológica (CV<50 copias/mL)

  • Uso de ENF (Naive)
  •  3 Mutac Primarias a IP
  • No ARVs útiles en TOB
  • Total
  • POWER-1 [1]
  • 0
  • 20
  • 40
  • 60
  • 80
  • 100
  • 63% (n = 19)
  • 22% (n = 18)
  • 56% (n = 34)
  • 19% (n = 36)
  • 59% (n = 29)
  • 9% (n = 35)
  • 17% (n = 12)
  • 0% (n = 9)
  • 53% (n = 60)
  • 18% (n = 60)
  • POWER-2 [2]
  • 64% (n = 14)
  • 7% (n = 14)
  • 30% (n = 20)
  • 4% (n = 24)
  • 35% (n = 23)
  • 7% (n = 28)
  • 18% (n = 11)
  • 0% (n = 7)
  • 0
  • 20
  • 40
  • 60
  • 80
  • 39% (n = 57)
  • 7% (n = 53)
  • 100
  • DRV/RTV 600/100 BID
  • Control
  • 1. Katlama C, et al. IAS 2005. Abstract WeOaLB0102. 2. Wilkin T, et al. ICAAC 2005. Abstract H-413.
  • Pacientes con HIV-1 RNA < 50 copias/mL a la semana 24 (%) (ITT NC=F)
  • Pacientes con HIV-1 RNA < 50 copias/mL a la semana 24 (%) (ITT NC=F)

TITAN: Fracaso virológico a la semana 48 y desarrollo de resistencia

  • 5
  • DRV/RTV (n = 298)
  • n = 31
  • LPV/RTV (n = 297)
  • 25
  • 20
  • 15
  • 10
  • Pacientes con FV (%)
  • 0
  • n = 65
  • 10
  • 22
  • Total
  • 0
  • 10
  • 20
  • 30
  • 40
  • Mutaciones de NRTI
  • FV con mutaciones IAS-USA (%)
  • Fracasos virológicos
  • LPV/RTV (n = 56)
  • DRV/RTV (n = 28)
  • 21
  • 36
  • 6
  • 20
  • 14
  • 27
  • 4
  • 15
  • n =
  • Valdez-Madruga J, et al. IAS 2007. Abstract TUAB101. Madruga JV, et al. Lancet. 2007;370:49-58.

Eficacia de IPs en el tratamiento de pacientes naive

  • Estudio
  • Pacientes con VIH-1 RNA < 50 c/mL, %
  • Diferencia Estimada %
  • KLEAN (48 semanas, ITT-E: TLOVR)[1]
  • FPV/RTV (700/100 mg) BID + ABC/3TC (n = 434)
  • 66
  • n/a
  • LPV/RTV SGC (400/100 mg) BID + ABC/3TC (n = 444)
  • 65
  • GEMINI (48 semanas, ITT)[2]
  • SQV/RTV (1000/100 mg) BID + TDF/FTC (n = 167)
  • 64
  • 1.14 (95% IC: -9.60, 11.90)
  • LPV/RTV SGC (400/100 mg) BID + TDF/FTC (n = 170)
  • 65
  • CASTLE (48 semanas, ITT-CVR: NC = F)[3]
  • ATV/RTV (300/100 mg) QD + TDF/FTC (n = 440)
  • 78
  • 1.7 (95% IC: -3.8, 7.1)
  • LPV/RTV SGC (400/100 mg) BID + TDF/FTC (n = 443)
  • 76
  • ARTEMIS (48 semanas, ITT: TLOVR)[4]
  • DRV/RTV (800/100) mg QD (n = 343)
  • 84
  • 5.5 (95% IC: -0.3, 11.2)
  • LPV/RTV (400/100) mg BID o (800/200) mg QD + TDF/FTC* (n = 346)
  • 78
  • 1. Eron J Jr, et al. Lancet. 2006;368:476-482. 2. Walmsley SL, et al. EACS 2007. Abstract PS1.4. 3. Molina JM, et al. CROI 2008. Abstract 37. 4. Clumeck N, et al. EACS 2007. Abstract LBPS7.5.

ARTEMIS: Diferencias en respuesta virológica según CV y CD4 basal

  • 86
  • 79
  • ≥ 100,000
  • 85
  • < 100,000
  • LB HIV-1 RNA (copias/mL)
  • LPV/RTV
  • DRV/RTV
  • 0
  • 20
  • 40
  • 60
  • 80
  • 100
  • HIV-1 RNA < 50 copias/mL (%)
  • 67
  • P < .05*
  • n = 226 226 117 120
  • 87
  • 67
  • 71
  • 77
  • < 50
  • > 200
  • 80
  • 84
  • 50-200
  • LB Conteo CD4+ (cel/mm3)
  • n = 30 30 111 118 202 198
  • 0
  • 20
  • 40
  • 60
  • 80
  • 100
  • HIV-1 RNA < 50 copies/mL (%)
  • Eficacia a la Semana 48 (ITT, TLOVR)
  • De Jesus E, et al. ICAAC 2007. Abstract 718b.

M05-730: Respuesta virológica (CV<50copias/mL) a la semana 48

  • Pacientes (%)
  • 60
  • 40
  • 0
  • 100
  • 70
  • 20
  • 80
  • 90
  • 50
  • 30
  • 10
  • LPV/RTV QD
  • LPV/RTV BID
  • LB CV < 100K 173 138
  • P = .782
  • LB CV ≥ 100K 160 193
  • P > .999
  • Total 333 331
  • P = .715
  • n =
  • 77%
  • 76%
  • Gathe J, et al. CROI 2008. Abstract 775.
  • *Incrementos similares de CD4: 186 Vs 197 cel/mm3

Consecuencias de Falla Virológica con IP reforzado en terapia inicial

  • Mutaciones al Fracaso Virológico
  • KLEAN[1]
  • GEMINI[2]
  • ARTEMIS[3]
  • FPV/RTV n = 434
  • LPV/RTV n = 444
  • SQV/RTV n = 167
  • LPV/RTV n = 170
  • DRV/RTV n = 343
  • LPV/RTV n = 346
  • Mutaciones asociadas al IP, n
  • 3*
  • 2*
  • 1†
  • 0
  • 0
  • *Mutaciones asociadas al IP: I54I/L, K20K/R, I62I/V, I93I/L †Pobre adherencia documentada. Basal M184V, nueva mutación: L10I/V § Mutaciones asociadas: A71T, V77I
  • 1. Eron J Jr, et al. Lancet. 2006;368:476-482. 2. Walmsley SL, et al. EACS 2007. Abstract PS1.4. 3. Clumeck N, et al. EACS 2007. Abstract LBPS7.5.

IPs: Lo malo…

Efectos adversos

    • Síntomas gastrointestinales
    • Dislipidemia
    • Hiperglicemia
    • Lipoatrofia
    • Hiperbilirrubinemia, hipertransaminasemia
    • Exantema
    • Nefritis, urolitiasis

Efecto de RTV y LPV/r en voluntarios sanos después de 14 días

  • Parámetro
  • Basal
  • RTV (n = 20)
  • LPV/RTV (n = 20)
  • Colesterol Total, mg/dL
  • 166
  • 185*
  • 197*
  • LDL, mg/dL
  • 97
  • 113*
  • 120*
  • HDL, mg/dL
  • 54
  • 51*
  • 53*
  • Triglicéridos, mg/dL
  • 77
  • 98*
  • 114*
  • *P ≤ .01 Vs línea de base
  • Shafran SD, et al. HIV Med. 2005;6:421-425.
  • RTV 100 mg BID, LPV/r 400/100 mg BID

Impacto en los lípidos de ATV Vs ATV/r a la semana 96

  • Pacientes naive
  • ATV 400 mg/día Vs ATV/r 300/100 mg día con d4T XR 100 mg + 3TC 300 mg día
  • La mediana de lípidos no cumplió criterios de intervención a la semana 96
  • Cambio en la mediana de lípidos desde la línea de base (%)
  • 20
  • 33
  • 27
  • 35
  • 7
  • 23
  • 14
  • 19
  • 10
  • 20
  • 30
  • 40
  • Colesterol Total
  • HDL
  • LDL
  • Triglicéridos
  • ATV/RTV 300/100
  • ATV 400
  • P < .01
  • P < .05
  • 0
  • Malan N, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB024.

DAD: Riesgo de IAM con IPs y NNRTs

  • IPs
  • INNTRs
  • Exposición (años)
  • 0.5
  • 1.0
  • 2.0
  • 4.0
  • 8.0
  • > 6
  • 5-6
  • 2-3
  • 3-4
  • 4-5
  • 0
  • 1-2
  • < 1
  • Friis-Møller, et al. N Engl J Med. 2007;326:1723-1735.
  • DAD :Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs Study Group

IPs: La actualidad

Factores a considerar para elegir la terapia

  • Efectividad
  • Efectos adversos
  • Comorbilidad
  • Conveniencia
  • Potencial de adherencia
  • Interacciones
  • Potencial de embarazo
  • Género y recuento de CD4
  • HLA B5701

ACTG 5142 desenlaces virológicos semana 96

  • Umbral de significancia definido en el protocolo: P < .016
  • EFV + 2 INTR superior a LPV/RTV + 2 INTR en objetivo coprimario al tiempo de fracaso virológico (P = .006)
  • EFV + 2 INTR no significativamente diferente a LPV/RTV + 2 INTR en objetivo coprimario al tiempo de completar el regimen (P = .02)
  • Cambios en recuento de CD4+ mayores en el brazo de LPV/RTV
  • Riddler S, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204.
  • LPV/RTV + 2 INTR
  • LPV/RTV + EFV
  • EFV + 2 INTR
  • No completaron
  • Regimen
  • Pacientes (%)
  • VL < 50
  • No FV
  • VL < 200
  • 0
  • 20
  • 40
  • 60
  • 80
  • 100
  • P = .041
  • P = .003
  • 67
  • 54
  • 86
  • 77
  • 75
  • 60
  • 93
  • 89
  • 73
  • 61
  • 92
  • 83

DHHS: Recomendaciones de inicio terapia antirretroviral

  • Categoría clínica
  • Conteo CD4+ cel/mm3
  • HIV-1 RNA, copias/mL
  • Recomendación
  • Sintomático, SIDA
  • Cualquier valor
  • Cualquier valor
  • Tratar
  • Asintomático
  • < 200
  • Cualquier valor
  • Tratar
  • Asintomático
  • 200-350
  • Cualquier valor
  • Tratar
  • Mujer embarazada
  • Cualquier valor
  • Cualquier valor
  • Tratar
  • Nefropatía por VIH
  • Cualquier valor
  • Cualquier valor
  • Tratar
  • Cualquier valor
  • Cualquier valor
  • Tratar
  • Asintomático
  • > 350
  • Cualquier valor
  • Discutir
  • DHHS. Disponible: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accesado noviembre 30, 2008.

Guías DHHS

  • Basados en INNTR
  • EFV
  • +
  • TDF/FTC (3TC)
  • Basados en IP
  • ATV/RTV
  • LPV/RTV BID o QD
  • DRV/RTV QD
  • FPV/RTV BID
  • US Department of Health and Human Services. Disponible en: http://aidsinfo.nih.gov/Default.aspx. Accesado Noviembre 30, 2008.

Guías IAS

  • Guías IAS 2008—Regímenes Preferidos
  • Basados en INNTR
  • EFV
  • +
  • TDF/FTC (3TC)
  • o
  • ABC/3TC (FTC)
  • Basados en IP
  • ATV/RTV
  • LPV/RTV BID o QD
  • DRV/RTV QD
  • FPV/RTV BID
  • SQV/RTV BID
  • International AIDS Society USA Panel.
  • JAMA 2008;300(5):555-570

Guías EACS

  • Guías EACS 2008—Regímenes Preferidos
  • Basados en INNTR
  • EFV o NVP*
  • +
  • TDF/FTC (3TC)
  • o
  • ABC/3TC (FTC)
  • Basados en IP
  • ATV/RTV
  • LPV/RTV BID o QD
  • FPV/RTV BID
  • SQV/RTV BID
  • European AIDS Clinical Society. Disponible en:
  • http://www.eacs.eu/guide/1_Treatment_of_HIV_Infected_Adults.pdf.
  • Accesado Noviembre 30, 2008.

Guías Colombianas: Recomendaciones de inicio de la terapia

  • CLINICA
  • CD4
  • CARGA VIRAL
  • RECOMENDACION
  • GRADO DE RECOMENDACION
  • Sintomático
  • Cualquiera
  • Cualquiera
  • Iniciar
  • I A
  • Asintomático
  • >350
  • Cualquiera
  • Posponer y monitorizar
  • II A
  • Asintomático
  • 250-350
  • <100.000
  • Posponer y monitorizar
  • II B
  • Asintomático
  • 250-350
  • >100.000
  • Considerar inicio
  • II B
  • Asintomático
  • 200-250
  • Cualquiera
  • Considerar inicio
  • II B
  • Asintomático
  • <200
  • Cualquiera
  • Iniciar
  • II A
  • Guía para el manejo de VIH/SIDA basada en la evidencia. Colombia 2006

Guías Colombianas

  • Guías colombianas 2006—Regímen Preferido y alternativos
  • Basados en INNTR
  • (preferido)
  • EFV
  • +
  • AZT/3TC
  • Basados en IP
  • ATV/RTV
  • LPV/RTV
  • FPV/RTV
  • SQV/RTV BID
  • Guía para el manejo de VIH/SIDA basada en la evidencia. Colombia 2006

Conclusiones

  • Los Inhibidores de Proteasa siguen siendo elementos fundamentales en el tratamiento de pacientes naive y experimentados
  • Los IP potenciados tienen un adecuado perfil de efectividad con menor emergencia de mutaciones de resistencia
  • La selección del IP debe basarse en el perfil de seguridad, tolerabilidad, conveniencia, comorbilidades del paciente, historia de exposición ARV y perfil de resistencia


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