Nuevos anticoagulantes orales: actualización dr. Alejandro Berkovits1, Dr. Diego Mezzano2



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NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: ACTUALIZACIÓN


Dr. Alejandro Berkovits1, Dr. Diego Mezzano2

1 Departamento de Hemato-Oncología, Clínica Alemana de Santiago
2 Departamento Hemato-Oncología, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile

Título Abreviado: Nuevos Anticoagulantes orales

N de palabras texto: 2.936

N de referencias: 53

N de páginas texto: 10

Correspondencia:

Dr. Diego Mezzano

Laboratorio de Trombosis y Hemostasia

Escuela de Medicina, P. Univ. Católica de Chile.

Portugal 61, 2 Piso

Teléfono: +56 2 2354 3774

FAX: +56 2 2354 3776

dmezzano@med.puc.cl

Fuente de Financiación: Parcialmente por Proyecto FONDECYT 113853.



Resumen.

Los anticoagulantes orales clásicos del tipo cumarinas han estado disponibles para uso clínico sin competencia por más de medio siglo. Tienen gran eficacia para tratar o prevenir trombosis y tromboembolías y son drogas cuyo uso ha aumentado con el mejor conocimiento clínico, el aumento de los factores de riesgo y el envejecimiento de la población. Entre sus desventajas se incluyen la variabilidad de su efecto en cada sujeto y entre individuos, la influencia del nivel de ingesta de vitamina K en los alimentos, la necesidad de control periódico del nivel de anticoagulación, su interacción con drogas que interactúan con isoenzimas del citocromo P450 hepático, (algunas que inhiben y otras que potencian su efecto). Su rango terapéutico está estandarizado, pero es estrecho y el paciente es altamente susceptible de caer bajo o sobre el umbral recomendado, presentando aumento del riesgo de trombosis o sangrado mayor, respectivamente. En las mejores clínicas de anticoagulación y en ensayos clínicos se estima que los pacientes están dentro de rango sólo ≈60% del tiempo en tratamiento.

Por estas limitaciones, se han creado nuevos anticoagulantes orales (NACOs), sometidos a exhaustivos y específicos ensayos clínicos, siendo progresivamente aprobados para uso clínico por agencias internacionales. Genéricamente, son de 2 tipos: inhibidores selectivos de trombina (dabigatran) o de FXa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban y betrixaban). Los NACOs se caracterizan por su dosificación una o dos veces al día, rapidez de acción, corta vida media en la circulación, predictibilidad de su efecto, dosis pre-establecidas, sin necesidad de control periódico y con escasa o nula interacción con otras drogas. Paradójicamente, estas ventajas no se han traducido en la mayoría de los ensayos en un superior efecto antitrombótico o menores riesgos de sangrado y el objetivo de muchos de los estudios clínicos apuntan a demostrar su “no inferioridad”, comparados con cumarinas o heparinas de bajo peso molecular. Actualmente son de alto costo, los ensayos para el control de su nivel de anticoagulación están aún siendo desarrollados y los antídotos para apagar rápidamente su acción se están introduciendo progresivamente al mercado.

Abstract

Vitamin K inhibitors, the classical oral anticoagulants (coumarins) have been used for more than half of a century with no dispute by other drugs. Coumarins have demonstrated a great efficacy in the treatment and prophylaxis of thrombotic and thromboembolic disorders, and their use has increased progressively with the advance of clinical knowledge, increase of risk factors and aging of the population. Limitations of coumarins include great variability intra- and inter-individuals, the influence of foods rich in vitamin K, the need for periodical assessment of the anticoagulant level, the interaction with drugs metabolized in liver cytochrome P450 (some of them potentiate and others decrease the effect of coumarins). The therapeutic range is standardized, but the therapeutic window is narrow and the patients frequently fall below or above the threshold limits, with concomitant increase of thrombotic or bleeding risks, respectively. The best anticoagulant clinics and clinical trials report that, at best, only ≈60% of the time in treatment the patients are within this therapeutic range.



These limitations have created the need for new oral anticoagulants (NOACs), and several of them have been approved for clinical se by international agencies after exhaustive and specific clinical trials. Generically, NACOs are of two types: selective inhibitors of thrombin (dabigatran) or FXa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban y betrixaban). NOACs are prescribed once or twice each day, the start of action is very fast, have a low T1/2 in circulation, their effects are highly predictable, doses are pre-established, do not need laboratory control and have a very low rate of interaction with other drugs. Paradoxically, these advantages have not resulted in better results compared with coumarins and low molecular weight heparins, either in antithrombotic effect or bleeding decrease. Thus, the objective of most of the clinical trials assessing these NOACs have been directed to prove “non-inferiority” compared with the gold standard treatment. Currently, these NOACs are expensive, assays to control the level of anticoagulation are still under development and the antidotes to dampen their activity are being introduced progressively in the market.


Introducción
La anticoagulación oral con inhibidores de vitamina K (cumarinas) sigue dominando en nuestro país el tratamiento y prevención de trombosis venosa profunda (TVP) y enfermedad trombo-embólica (ETE). La efectividad de las cumarinas no ha sido superada aún por los nuevos anticoagulantes orales (NACOs), pero tienen tienen limitaciones; ellas incluyen su estrecho rango terapéutico y gran variabilidad inter e intraindividual. Requieren control periódico con INR (International Normalized Ratio), tiempo de protrombina corregido que homogeniza los resultados obtenidos entre laboratorios que utilizan distintos equipos y reactivos. Se usa mayoritariamente un rango de INR de 2–3: bajo este umbral, el paciente no está suficientemente protegido de trombosis y sobre él está expuesto a sangrado patológico. Éste puede alcanzar 30% al año con INR >5.(1). Nuevos anticoagulantes orales (NACOs) han emergido y ganado lugar en la práctica clínica. Los NACOs tienen farmacocinética y farmacodinamia más predecibles, mayor rango terapéutico y dosis fija sin necesidad de monitorización. En la actualidad se usan en clínica 2 tipos de NACOs: inhibidores directos del FX activado (FXa) o de la trombina FIIa), ambas enzimas claves en la vía final de la coagulación. El incremento exponencial del uso de NACOs nos motiva a actualizar nuestra revisión de 2011.(2)[2]


Breve sumario de la hemostasia y sitios de acción de los diversos anticoagulantes.
La ruptura vascular, el daño endotelial o los accidentes de placa ateromatosa exponen factor von Willebrand, colágeno y otras proteínas adhesivas, que inician la adhesión y posterior activación (agregación-secreción) plaquetarias. El Factor Tisular (FT) presente en células subendoteliales gatilla el inicio de la coagulación. La membrana de las plaquetas activadas provee una superficie rica en fosfolípidos aniónicos donde se ensamblan los complejos macro-moleculares y las reacciones enzimáticas que concluyen en la generación de FXa, trombina y formación del coágulo de fibrina.(3) El desarrollo del proceso de la coagulación sobre membranas celulares es la base del modelo actual de Hemostasia Basada en Células(4) (5) (6) (7) (8). Por razones de simplicidad, el antiguo esquema clásico de activación en cascada de los factores de la coagulación se muestra en la Figura 1. Se apuntan los sitios de acción de los anticoagulantes clásicos (cumarinas y heparinas) y, destacados los sitios de inhibición de los NACOs. Éstos están reemplazando a los anticoagulantes clásicos, en tratamiento y prevención de TVP y ETE, la principal causa de morbimortalidad de pacientes hospitalizados y la segunda causa de muerte en pacientes con cáncer.(9) (10)

Anticoagulantes tradicionales: Antagonistas de la vitamina K.
Los anticoagulantes orales clásicos son las cumarinas y entre ellas, las más usadas son la warfarina (T½ de 35 a 45 horas) y en Chile el acenocumarol (T½ de 8 a 24 horas). Esta depuración más rápida del acenocumarol es útil en caso de sobredosis, pero se asocia a mayor inestabilidad del rango terapéutico.(11) Las cumarinas interfieren la reducción de la vitamina K de su forma epóxido oxidada a hidroquinona, su forma activa. La vitamina K es cofactor en la -carboxilación post-ribosomal de ácidos glutámicos en los FII, FVII, FIX y FX. Este efecto bloquea la unión de estos factores a fosfolípidos aniónicos en membranas celulares (especialmente plaquetas) y el ensamblaje de complejos macromoleculares necesarios para la secuencia enzimática de la coagulación.(12) (13, 14) (11)

Las cumarinas se usaron sin competencia por medio siglo, tienen buena absorción y bajo costo. En sobredosis, su efecto puede revertirse utilizando principalmente concentrados liofilizados de complejos protrombinicos. Sus principales desventajas son las múltiples interacciones con fármacos y alimentos que modifican su metabolismo generando variabilidad en un mismo paciente e inestabilidad dosis-respuesta. Por ello, debe controlarse periódicamente y ajustar el INR en rango terapéutico.



Nuevos anticoagulantes orales (Tabla 1)
Inhibidores de la trombina
El dabigatrán antagoniza competitivamente la trombina, inhibiendo su fracción soluble y la unida a fibrina. Esta última propiedad lo diferencia de las heparinas. Se usa en dosis fija, sin monitorización de su efecto, y debe administrarse 2 veces/día (BID). Como los otros NACOs, están contraindicados en embarazo y lactancia. Recientemente se aprobó un antídoto para su sobredosis, un anticuerpo monoclonal anti-dabigatrán (idarucizumab) (14-17)

La prodroga, dabigatrán etexilate se metaboliza en el hígado a dabigatrán (forma activa). Su biodisponibilidad es 7.2%, con inicio de acción de 1.5-3 horas con T1/2 de 12-17hs. Su excreción es mayoritariamente renal (80%), y por ello, está contraindicado en pacientes con clearance de creatinina <30ml/min.(18, 19)



Inhibidores de FXa
Actúan en una etapa previa en la cascada de la coagulación. Inhiben al FXa, parte del complejo protrombinasa (FXa-FV) y al FXa asociado a trombina. Al igual que los inhibidores de la trombina, no requieren monitorización de niveles de anticoagulación y se administran en dosis fija. Hasta la fecha carecen de antídoto específico demostrado.
- Rivaroxaban: Tiene 80% de biodisponibilidad, rápido inicio de actividad, con máximo plasmático en 2 a 4 horas. Su T½ varía según la función renal, promediando de 5-9hs en los jóvenes y 11-13hs en adultos mayores, con clearance de creatinina <50 ml/min. La excreción es 66% renal (36% como droga y 30% como metabolito). El resto (28%) se elimina por deposiciones. Tiene baja interacción con otros fármacos, pero los azoles e inhibidores de proteasa-VIH pueden aumentar su nivel plasmático.(20)
- Apixaban: Tiene biodisponibilidad >50%, su máximo plasmático y T½ son de 3 y 12 horas, respectivamente. La metabolización es principalmente hepática, sin inducción o inhibición del sistema de citocromos, por tanto su interacción con otras drogas es mínima. La excreción es mayoritariamente fecal, siendo sólo 25% por vía renal.(21)
- Edoxaban: Su máximo plasmático es en 1-2 horas, y acción máxima anti-FXa en 1.5hs. Su T½ y biodisponibilidad son de 10-14 horas y 62%, respectivamente. La unión a proteínas plasmáticas es 55%, menor que apixaban (87%) y rivaroxaban (90%). Su eliminación es un 35% renal.(22)
-Betrixaban: Es el quinto NACO aprobado por la F.D.A., con características farmacocinéticas únicas, como escasa eliminación renal y T½ de 19hs. Se administra una vez al día, con baja interacción de drogas.(23)
La aprobación de cada NACO para uso clínico ha seguido pautas bastante estereotipadas, similares a las usadas en la aprobación de las heparinas de bajo peso molecular en los años 90. En general, se ha probado su capacidad profiláctica de TVP/ETE en pacientes con cirugía traumatológica de reemplazo de cadera y/o rodilla. Su capacidad profiláctica en embolía arterial secundaria a fibrilación auricular no valvular y en el tratamiento de la TVP/ETE. Se ha incorporado también su uso en la prevención de TVP/ETE en pacientes no quirúrgicos postrados en cama por tiempos prolongados.

1. Evidencias clínicas de NACOs en tromboembolismo arterial. (Tabla 2)
Dabigatran

El estudio RE-LY evaluó >18.000 individuos con fibrilación auricular no valvular (FANV). Se comparó dos dosis de dabigatran, 110mg BID y 150mg BID con warfarina en prevención secundaria de fenómenos embólicos cerebrales y sistémicos. Se excluyó pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina ˂30ml/min). A dos años las tasas anuales de embolías fueron 1.53% con 110 mg BID y 1.69% con warfarina (RR de 0,91 (95% IC 0,74-1,11), demostrando no-inferioridad. Con 150 mg BID la incidencia de embolías fue de 1,11% que comparado con warfarina muestra una reducción del RR de 44% (RR 0,66 (95% IC 0,53-0.82)), siendo significativamente superior a warfarina. La mortalidad anual fue de 3.7% y 3.6% con dosis bajas y altas de dabigatran, respectivamente, y 4.13% con warfarina, diferencia no significativa. Dabigatran 110mg BID demostró menos sangrados que 150mg BID y warfarina. Un análisis de subgrupo mostró que en pacientes con AVE transitorio (TIA) o AVE previo, ambas dosis de dabigatran disminuyeron en forma significativa los episodios de accidente cerebrovascular hemorrágico. Si bien este estudio fue diseñado para mostrar “no inferioridad”, éste es el primer trabajo publicado que demuestra que un anticoagulante oral supera a warfarina en la prevención de eventos tromboembólicos en FANV usando dosis altas, sin aumento significativo en los efectos adversos.(24)

El año 2016 se publicó un análisis de subgrupo del estudio Re-LY incluyendo 3950 pacientes con enfermedad valvular, mostrando similares resultados en pacientes con FANV.(25)



Rivaroxaban

El estudio ROCKET-AF incluyó >14.000 pacientes con FANV y alto riesgo de embolía (C.H.A.D.S. score >2 en 90%) asignados a 20 mg de rivaroxaban (15 mg en hipo-función renal) o warfarina. Se demostró no inferioridad a la warfarina en el criterio principal de valoración combinado, que incluyó AVE y embolía sistémica.

Las tasas de hemorragia fueron similares en ambos grupos, con menos episodios de sangrados intracerebrales y mortales en el grupo de rivaroxaban.(26)
Apixaban

El estudio ARISTOTLE, con >18.000 pacientes con FANV mostró que apixaban en dosis de 5mg BID fue superior a warfarina en prevención de AVE y embolías sistémicas, con reducción RR de 21% (RR 0.79 ,95% CI 0.66-0.95; p<0.0001 para no inferioridad y p=0.01 para superioridad) y disminución significativa de la tasa de hemorragia intracerebral (0.24% y 0.47% al año con apixaban y warfarina, respectivamente) mayormente en pacientes con AVEs previos; se observó además menor tendencia a mortalidad global.


Edoxaban

Fue evaluado en > 20.000 pacientes con FANV y alto riesgo embólico en dosis de 30mg y 60mg versus warfarina, para la disminución del riesgo de embolías cerebrales y sistémicas. La tasa de eventos primarios fue de 1.8% con warfarina comparado con 1.57% y 2.04% con dosis bajas y altas, respectivamente, con significancia estadística para no inferioridad. Las tasas de eventos adversos, principalmente sangrado o muerte fueron menores con ambas dosis de edoxaban.(27-31)

2. Evidencias clínicas para el tratamiento de TVP/ETE (Tabla 3)

Dabigatran

Se evaluó en estudios RE-COVER I y II compararon, en pacientes con TVP/ tromboembolismo pulmonar (TEP), tratamiento con dabigatran 150mg BID o warfarina durante 6 meses. Se demostró similar incidencia de episodios de TVP recurrente o muerte relacionada a en ambos grupos. La frecuencia de sangrado mayor fue similar, pero la frecuencia total de eventos fue significativamente menor en el grupo con dabigatran y un análisis suplementario mostró que el único grupo potencialmente beneficiado con warfarina es aquél con TVP/TEP previos.(32, 33)

La evaluación de la extensión del tratamiento, comparado con warfarina (RE-MEDY) o placebo (RE-SONATE) mostró que el uso extendido de tratamiento anticoagulante (mediana de 480 días) disminuyó en 92% la recurrencia o muerte relacionada a TVP/TEP, pero con aumento del sangrado clínicamente relevante.(34)
Rivaroxaban

Los estudios, EINSTEIN-DVT y EINSTEIN-PE compararon la eficacia y seguridad de rivaroxaban (15mg BID/21 días y después 20mg/día, por 21 días) vs tratamiento estándar (enoxaparina 1mg/kg BID y luego warfarina o acenocumarol) en 3449 pacientes con episodio de TVP sin TEP demostrado y 4832 con TEP, respectivamente. La edad media fue de 58 años, con 65% de episodios no provocados y sin insuficiencia renal. El I.N.R. estuvo en rango terapéutico aproximadamente 60% del tiempo, durante los 3, 6 o 12 meses de tratamiento, respetando la indicación del médico tratante. Los objetivos principales fueron recurrencia de TVP y muerte asociada a ella. Los resultados del EINSTEIN-DVT mostraron incidencia de objetivo primario en 2.1% para dabigatran y 3% para warfarina, con significancia estadística para no inferioridad (95% CI, 0,11-1,04; p< 0,001), y sin diferencias en tasas de sangrado. El estudio EINSTEIN-PE mostró similares resultados con disminución absoluta de eventos primarios en in 0.5% siendo no inferior a warfarina (p<0.003), y con menos sangrado mayor.(34-36) .

Finalizado el tratamiento anticoagulante se evaluó extender la profilaxis secundaria con rivaroxaban a 20mg/día comparado con placebo por 6-12 meses (EINSTEIN-EXT). Rivaroxaban mostró una reducción del RR del objetivo primario en 88%, pero con aumento moderado de sangrado.(37)
Apixaban

La comparación entre apixaban y tratamiento estándar (puente enoxaparina-warfarina) (estudio AMPLIFY) se realizó en >5.000 pacientes. Apixaban con carga de 10mg BID por 7 días y luego 5mg BID fue al menos no inferior al tratamiento estándar. El mayor hallazgo fue una importante reducción en sangrados mayores con apixaban (RRR de 69%).(38) Extendiendo a 12 meses o más el tratamiento (estudio AMPLIFY), apixaban redujo el riesgo absoluto de recurrencia de TVP/TEP o mortalidad en 7.8% y 7.4% con dosis de 2.5 y 5mg respectivamente, comparado con placebo. No hubo diferencias en sangrados.(39)


Edoxaban

El estudio Hosukai-VTE demostró que edoxaban fue al menos no inferior (p<0.001) a warfarina en evitar recurrencias en pacientes con TVP aisladas y TEP, y reduciendo en 19% el sangrado mayor. Los pacientes con edoxaban y warfarina recibieron puente inicial con heparina por al menos 5 días. La dosis de edoxaban fue de 60mg/día en pacientes con clearance de creatinina >50ml/min y 30mg/día en aquéllos entre 30 y 50ml/min, o con peso corporal <60Kg.(40)



3. Tromboprofilaxis en pacientes ortopédicos con alto riesgo de TVP/TEP
Dabigatran

Los estudios RE-NOVATE I y II, compararon dabigatran (150mg y 220mg/día en una sola toma) con enoxaparina, 40mg/día por 28 a 35 días en pacientes sometidos a reemplazo total de cadera. No hubo diferencias significativas en incidencia de eventos tromboembólicos y mortalidad ni en episodios de sangrado.(41) El Estudio RE-MODEL comparó dabigatran en dos dosis: 150mg y 220mg/día con enoxaparina 40mg/día en profilaxis de artroplastía de rodilla. El resultado fue similar al anterior, en artroplastía de cadera.(42)


Rivaroxaban

El estudio RECORD 1 evaluó la efectividad de rivaroxaban en la prevención de la enfermedad tromboembólica en pacientes sometidos a artroplastía total de cadera. Se randomizó 4.541 pacientes para recibir rivaroxaban 10mg/día o tratamiento estándar (enoxaparina 40 mg/día) hasta 35±4 días post-cirugía. Se observó reducción absoluta (RRA) de episodios de TVP/ETE o muerte en 2,6% con el inhibidor de FXa en comparación con tratamiento estándar (-2.6%, CI 95% (-3.7% a 1.5%) p < 0.001). No hubo diferencias en los episodios de sangrado.(43)

Resultados similares se observaron comparando rivaroxaban por 35±4 días post-cirugía y dosis acortada de enoxaparina (40mg/día por 12 días y luego placebo) en el mismo grupo de pacientes (RECORD 2). La reducción del RR de TVP/TEP o muerte fue de 79%.(44)

El estudio RECORD 3 comparó rivaroxaban y enoxaparina (ambos en dosis preventivas) por 12±2 días en 2531 pacientes sometidos a reemplazo total de rodilla. Se observó reducción significativa en episodios de trombosis venosa distales, pero sin diferencias en trombosis proximales, tromboembolismo pulmonar o mortalidad.(45)

El estudio RECORD 4 es análogo al RECORD 3, pero con enoxaparina 30mg c/12 horas por 14 días. Rivaroxaban redujo en 3.2% el riesgo absoluto de TVP, TEP y muerte de cualquier causa, sin diferencias en la tasa de sangrados mayores.(46)

Apixaban

Se evaluó en tromboprofilaxis en cirugía de cadera o rodilla, siendo similar a enoxaparina en el objetivo primario de TVP sintomática, con RR de 0.82 (0.41-1.64) y menor sangrado clínicamente relevante (RR 0.82, 95% CI 0.69-0.98; p= 0.049).(47)

4. Tromboprofilaxis en pacientes médicos de alto riesgo de TVP/TEP


Rivaroxaban:

El estudio MAGELLAN comparó dosis preventivas (10mg/día) utilizadas en protocolo extendido (35 días) y fue no inferior a enoxaparina (40mg/día y utilizado 10±4 días) en el objetivo primario (TVP asintomática proximal, sintomática proximal o distal, TEP no fatal o muertes relacionadas con enfermedad tromboembólica). Rivaroxaban, sin embargo, presentó mayor tasa de sangrado al día 10 y 35 post-inicio de tromboprofilaxis.(48)


Apixaban:

El estudio ADOPT comparó apixaban en dosis de 2.5mg BID por 30 días vs enoxaparina por 6 a 14 días, sin mostrar superioridad y con mayor tasa de sangrado.(49)
Betrixaban

El estudio APEX comparó el beneficio de la tromboprofilaxis extendida con betrixaban 80mg por 35 días y enoxaparina por 10±4 días en pacientes con dímero D elevado y/o más de 75 años (alto riesgo tromboembólico venoso). Betrixaban mostró ser superior a enoxaparina en la reducción del objetivo primario compuesto (similar a estudio MAGELLAN) sin aumento significativo en sagrados mayores.(50)


Conclusiones
Los NACOs son una familia nueva de fármacos diseñados para reducir trombosis arterial y venosa. Comparados con los inhibidores de vitamina K, tienen un rápido inicio de acción, mayor estabilidad, uso de dosis únicas y menor interacción con medicamentos u otras sustancias. Se puede prescindir de controles periódicos, lo que en teoría aumenta la adherencia al tratamiento. El análisis de los diferentes estudios concluye que los 5 fármacos evaluados son al menos no inferiores al tratamiento estándar con similares perfiles de seguridad. En los pocos años de uso aprobado han ido reemplazando progresivamente a los inhibidores de vitamina K. Sin embargo, aún se debe tomar los resultados de estos grandes estudios clínicos con precaución, porque no siempre son extrapolables a poblaciones del “mundo real”. Los NACOs tienen también algunas desventajas respecto a las cumarinas:
Ausencia de método demostrado de monitorización: La ventaja que no requieran monitorización se convierte en problema si no existe método estandarizado ni evaluado de laboratorio que permita su rápida monitorización en situaciones de sangrado, procedimientos invasivos, cirugía de urgencia. Esta deficiencia ya se está corrigiendo con la aparición de pruebas que permiten determinar el nivel actual de anticoagulación.

Reversión de anticoagulación: Si bien los estudios están avanzando al respecto y dabigatrán ya tiene un antídoto aprobado (idarucizumab),(51)no existen aún para los fármacos inhibidores de FXa, pero se están diseñando moléculas para revertir su efecto. Así, están en curso los estudios fase 3 de andexanet como alternativa para su reversión del efecto anticoagulante.(52) Los estudios que han utilizado los complejos protrombínicos para estos fármacos son heterogéneos y tienen el problema de la monitorización para verificar su reversión.

Efectividad: Si bien los NACOs son al menos no inferiores a inhibidores de vitamina K, el tiempo efectivo de anticoagulación con cumarinas es de sólo 60% del tiempo de uso. Esto apoya la gran efectividad de las cumarinas como anticoagulantes y plantea la duda respecto a si los NACOs, por su corta vida media, no anticoagulan eficientemente en las horas previas a las dosis diarias.

Situaciones especiales: La mayoría de los estudios excluyeron o incluyeron pequeñas poblaciones con falla renal, obesidad, cáncer, trombofilias primarias o secundarias por lo que no siempre se puede extrapolar los resultados a todos los pacientes con TVP/ETE.

Costo: el costo actual del tratamiento con NACOs es muy alto en relación a las cumarinas, limitando su uso.

Figura 1: Esquema clásico de la coagulación y sitios de acción de anticoagulantes orales


Tabla 1. Tabla comparativa de nuevos anticoagulantes orales disponibles






Dabigatrán

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

Betrixaban

Mecanismo

Inhibidor trombina

Inhibidor Xa

Inhibidor Xa

Inhibidor Xa

Inhibidor Xa

Nombre Comerc.

Pradaxa®

Xarelto®

Eliquis®

Savaysa®




Concentr. máxima

1.5 – 3 h

2 – 4 h

1 – 3 h

1 – 1.5 h




Vida media

12 – 17 h

9 – 13 h

8 – 15 h

9 – 11 h

19 h

Excreción renal

80%

66%

25%

35%

5%

Dosis prevención

150-220 mg/d

10mg/d

2.5mg/12 hs

(-)

80mg/d

Dosis tratam.

150mg/12h

15mg/12hs x21d. Luego: 20mg/d

5mg/12hs

60mg/d

(-)

Dosis de inicio

Puente HBPM

Desde inicio

Desde inicio

HBPM 5 d previos sin puente




Reversión

Idarucizumab(51)

Andexanet  Fase 3 (52)





Tabla 2: Recomendaciones del uso de NACOs en pacientes con fibrilación auricular no valvular (53)





Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

Uno al día











Historia previa de AVE











Sangrado Gastrointestinal












Alto riesgo AVE, bajo riesgo sangrado

X (150mg)










Alto riesgo AVE, alto riesgo sangrado

X (110mg)








Enfermedad coronaria












Insuficiencia renal











Tabla 3: Efectividad de NACOs en prevención de recurrencia de enfermedad tromboembólica venosa y muerte en pacientes con TVP/TEP





NACOs n/N (%)

Warfarina n/N (%)

RRA % (95% CI)

Dabigatran

60/2553 (2.7)

55/2554 (2.4)

0.3 (-0.6, 1.0)

Rivaroxaban

86/4130 (2.1)

95/4131 (2.3)

-0.2 (-0.8, 0.4)

Apixaban

59/2609 (2.3)

71/2653 (2.7)

-0.4 (-1.3, 0.4)

Edoxaban

130/4118 (3.2)

146/4122 (3.5)

-0.4 (-1.2, 0.4)



Tabla 4. Evaluación de seguridad (sangrados mayores) de NACOs en pacientes con TVP/TEP





NACOs n/N (%)

Warfarina n/N (%)

RRA % (95% CI)

Dabigatran

37/2553 (1.4)

51/2554 (2.0)

-0.5 (-1.3, 0.2)

Rivaroxaban

40/4130 (1.0)

72/4116 (1.7)

-0.8 (-1.3,-0.3)

Apixaban

15/2676 (0.6)

49/2689 (1.8)

-1.3 (-1.8, -0.6)

Edoxaban

56/4118 (1.4)

66/4122 (1.6)

-0.2 (0.8,- 0.3)



Referencias.

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