Modelo simplificado de informe de evaluación GÉnesis-sefh. Versión nº 0



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Modelo simplificado de informe de evaluación

GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0

Septiembre 2005





AZACITIDINA

En Síndrome Mielodisplásico

Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica

del Hospital Universitario Virgen del Rocío

Enero de 2008








EVALUACIÓN: Conclusiones finales

Fecha de evaluación por la CFyT: 16 de Enero 2008

“Decisión adoptada por la CFyT” :

Incluir con restricciones específicas. Categoría D de la guía GINF

Restricciones:


Incluir Azacitidina (ciclo de 5 días de tratamiento a dosis de 75 mg/m2/28d) en el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico en los siguientes subgrupos de pacientes:
1) Pacientes con anemia refractaria (con o sin sideroblastos en anillo) clasificados como riesgo bajo/intermedio-1 que presenten bi/pancitopenia y hayan fracasado a tratamiento previo con inmunosupresores (en caso de ser candidatos a esta terapia: HLA-DR15 +).
2) Pacientes clasificados como riesgo intermedio-2/alto (anemia refractaria con exceso de blastos) que no sean candidatos a transplante de progenitores hematopoyéticos o QT intensiva y hayan fracasado al tratamiento con citarabina a dosis bajas.
Nota: la indicación de Azacitidina en pacientes de alto riesgo se re-evaluará una vez que se publiquen los resultados completos del ensayo fase III que compara Azacitidina con Citarabina dosis bajas.





1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME


Fármaco: Azacitidina

Indicación clínica solicitada: Síndrome mielodisplásico en diferentes subgrupos: Anemia refractaria (AR) y AR con sideroblastos en anillo (ARSA) que presenten neutropenia, trombopenia o requerimientos transfusionales sin rendimiento, AR con exceso de blastos (AREB) , AR con exceso de blastos en transformación (AREB-t) y leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).

Autores / Revisores: Roberto Marín / Bernardo Santos, Javier Bautista

Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Declara no tener


2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN:


Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. XXX

Servicio: Hematología

Justificación de la solicitud:

  • No existe alternativa y el fármaco ha demostrado inducir respuesta en SMD.

  • Aumenta la supervivencia.

  • La calidad de vida mejora significativamente.

  • Su coste se compensa con la reducción de transfusiones y tratamiento con EPO.

Fecha recepción de la solicitud:

Petición a título: consensuada y visto bueno del jefe de servicio


3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.


Nombre genérico: Azacitidina

Nombre comercial: Vidaza ® vial 100 mg

Laboratorio: Pharmion

Vía de administración: Subcutánea o perfusión intravenosa. En entorno hospitalario

Tipo de dispensación: Medicamento extranjero. De momento en España se comercializará como Uso Compasivo por una decisión de la Dirección General de Farmacia
Vía de registro: FDA


Presentaciones y precio

Forma farmacéutica y dosis

Envase de x unidades

Código

Coste por unidad PVP con IVA (opcional)

Coste por unidad PVL con IVA

Vidaza ® vial 100 mg



1

---

---

381 Euros




4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.


4.1 Mecanismo de acción.

Se trata de un nucleósido análogo de pirimidinas, con efectos citotóxicos y que induce la diferenciación de células malignas in vitro. Azacitidina inhibe también la ADN metiltransferasa, enzima responsable de metilar el ADN, resultando una síntesis de ADN hipometilado con cambios en la transcripción y expresión génica.


4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
FDA (2004): Síndrome mielodisplásico en diferentes subgrupos: Anemia refractaria (AR) y AR con sideroblastos en anillo que presenten neutropenia, trombopenia o requerimientos transfusionales sin rendimiento, AR con exceso de blastos, AR con exceso de blastos en transformación y leucemia mielomonocítica.
Suiza (2006): Síndrome mielodisplásico en diferentes subgrupos: Anemia refractaria (AR) y AR con sideroblastos en anillo que presenten bi o pancitopenia; AR con exceso de blastos y AR con exceso de blastos en transformación.
EMEA (2002): medicamento huérfano para el tratamiento de síndromes mielodisplásicos.
4.3 Posología, forma de preparación y administración..
75 mg/m2 SC durante 7 días. Repetir ciclo cada 28 días (mínimo 4-6 ciclos).


5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.


5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.


  • 2 estudios fase II (CALBG 8421, 8921)

Publicados conjuntamente como Silverman LR, Holland JF, Demakos EP et al. Azacitidine in myelodisplastis syndromes (MDS), CALGB studies 8421 and 8921. Ann Hematol 68:A12, 1994 (abstr 46)




  • Ensayo fase III pivotal frente a observación (CALBG 9221)

Publicado como Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol. 2002;20:2429-40


Estudio de calidad de vida del ensayo publicado como Kornblith, A.B., et al. Impact of Azacytidine on the Quality of Life of Patients With Myelodysplastic Syndrome Treated in a Randomized Phase III Trial: A Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 2002; 20 2441-2452.


  • Ensayo fase III frente a 3 opciones de tratamiento convencional (AZA-001)

Abstract: Fenaux P et al, Azacitidine (AZA) Treatment Prolongs Overall Survival (OS) in Higher-Risk MDS Patients Compared with Conventional Care Regimens (CCR): Results of the AZA-001 Phase III Study. Blood, Vol 110, Issue 11, Nov 16, 2007




  • Ensayo de 3 opciones de dosificación

Abstract: RM. Lyons, T Cosgriff, S Modiet et al. Resultados de la fase inicial del tratamiento de un estudio de tres alternativas de dosificación de Azacitidine en pacientes con Síndrome Mielodisplásico. Blood, Vol 110, Issue 11, Nov 16, 2007




Ensayo CALBG 9221:

Diseño: 191 pacientes
Ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado en pacientes con síndrome mielodisplásico.

  • Grupo observación: 92 pacientes (51 pacientes cruzaron al brazo de tratamiento con AZA-C)

  • Grupo tratamiento: 99 pacientes

Aleatorización estratificada según el subtipo de SMD (Clasificación FAB)
Tratamiento


  • Grupo observación: Cuidados de soporte (antibióticos, transfusiones...)

  • Grupo tratamiento: Cuidados de soporte + Azacitidina 75 mg/m2 SC durante 7 días c/28 días




  • Se permitió a los pacientes del grupo observación cruzar al grupo tratamiento antes de los 4 meses del estudio si se consideraban fracaso terapéutico según los criterios especificados en protocolo.

  • NO se permitió el uso concomitante de eritropoyetina ni otros factores de crecimiento hematopoyético.


Criterios de inclusión:


  • SMD de los subtipos anemia refractaria (AR) y AR con sideroblastosen anillo (ARSA), AR con exceso de blastos (AREB), AR con exceso de blastos en transformación (AREB-t) y leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).

  • Los pacientes con AR/ARSA debían reunir criterios adicionales:




  • Anemia sintomática que requiere transfusión de hematíes en los 3 meses anteriores.

  • Trombopenia con 2 o + recuentos de hematíes <50 x 109/L o hemorragia que requiere transfusión de plaquetas

  • Neutropenia con neutrófilos <1 x 109/L e infección en tratamiento con antibióticos


Criterios de exclusión:


  • Antecedentes de leucemia o >30% de blastos

  • Tratamiento previo con factores de crecimiento hematopoyético (excepto EPO).

  • QT previa para el tratamiento del SMD



Criterios de respuesta y características basales población










Resultados EFICACIA




Aza-C

N (99)

Observación

N (92)

RAR (IC 95%) Diferencia Riesgo Absoluto

P

NNT (IC 95%)

Respuesta completa

6 (6%)*

0 (0%)**


6% (1.4-10.8)

<0.01

17 (10-72)

Respuesta parcial

10 (10%)*


0 (0%)**


10% (4.2-16.0)

<0.0001

10 (7-24)

Respuesta global (RC+RP)

16 (16%)*

0 (0%)**


16% (9.6-25.1)

<0.0001

7 (4-11)

Supervivencia global

20 meses

(IC95%:16-26)

14 meses

(IC95%:12-14)

6 meses

(IC95%:4-12)

n.s.

NA

SLE (Supervivencia libre de eventos: muerte o LMA)

21 meses

(IC95%:16-27)

12 meses

(IC95%:8-15)

9 meses

(IC95%:8-12)

0.007

NA

* Resultados validados finalmente por la auditoría de la FDA

** Valores en pacientes que no recibieron Aza-C

Resultados SEGURIDAD


E. adversos graves grado 3-4

Aza-C

N (%)

Observación

N (%)


Neutropenia febril

Pirexia

Trombopenia

Neumonía

Sepsis

Anemia



25 (12.7%)

26 (11.8%)

16 (7.3%)

14 (6.4%)

8 (3.6%)

6 (2.7%)


3 (3.3%).

2 (2.2%)

2 (2.2%)

3 (3.3%)

3 (3.3%)

0 (0%)

Validez y utilidad prácticas




  • Se produce una disminución de requerimientos transfusionales (pérdida de dependencia transfusional) en los pacientes que responden a Aza-C pero al mismo tiempo aumenta/mantiene los requerimientos de los no respondedores asignados al tratamiento con Aza-C.







  • La hipótesis inicial señalaba una diferencia entre ambos grupos del 20% mayor a la obtenido finalmente (16%) por lo que disminuye aún más la potencia estadística del estudio.




  • Más del 75% de los pacientes respondedores presentaban bi o pancitopenia, independientemente del subtipo de SMD al que pertenecían.




  • Los efectos adversos producidos por Aza-C (principalmente mielosupresión) se solapan en gran medida con la evolución natural de la patología tratada, lo que hace difícil su valoración.




  • Los resultados de calidad de vida son cuestionables puesto que se trata de un ensayo abierto que puede verse afectado por el efecto placebo o Hawthorne (predisposición a presentar mejores resultados en los pacientes sometidos a una intervención especial).






Ensayo CALBG 9221 (Auditoría FDA):

Problemas diseño:


  • 20 pacientes fueron reconocidos como LMA por lo que violaban los criterios de inclusión: su reparto fue homogéneo entre los grupos y no parecen afectar a los resultados.




  • El cruce de pacientes impide la comparación del grupo de sólo observación con el grupo de tratados con Aza-C, se pierde la homogeneidad de características basales obtenida con la aleatorización.


Tratamiento de datos:


  • La documentación disponible es pobre, investigadores mal identificados, datos originales destruidos en muchos casos y datos de seguridad recogidos por el promotor a posteriori de las historias clínicas en lugar de los cuadernos de recogida de datos.

  • Se aceptan finalmente los datos teniendo en cuenta que se trataba de un ensayo financiado por el NCI y la propia FDA, además Pharmion realizó un re-análisis que fue considerado válido.


Respuesta:


  • Se analizan de nuevo todos los datos excluyendo pacientes con LMA o violaciones mayores del protocolo y teniendo en cuenta 4 subgrupos:




  1. Azacitidina (n=54)

  2. Observación antes del cruce (n=48)

  3. Sólo observación (n=22)

  4. Aza-C tras observación (n=26)




  • El grupo 3 obtenido no resulta comparable con el grupo 1 al presentar una mayor proporción de pacientes con AREB-t y LMMC, ambos son subtipos de SMD con peor pronóstico, menor supervivencia y mayor probabilidad de evolucionar a LMA.




  • Las diferencias en cuanto a respuesta (global, completa y parcial) se mantienen en el mismo rango y se aceptan puesto que el % de respuesta se mantiene constante en los diferentes subtipos de SMD. Se confirma las diferencias de SLE. Grupo 1: 17.7 meses vs Grupo 3: 4.2 meses (p=0.0013) con las precauciones derivadas del desequilibrio de los nuevos grupos.


Requerimientos transfusionales:
Media concentrados hematíes en respondedores (n=14)..................................... 0.23
Media concentrados hematíes en no-respondedores (n=75)..................................1.65
Media concentrados hematíes en observación (n=36)......................................... 1.30

Media concentrados plaquetas en respondedores (n=14 )..................................... 0.18


Media concentrados plaquetas en no-respondedores (n=83)................................. 4.76
Media concentrados plaquetas en observación ITT (n=92)..................................... 2.48
Supervivencia:


  • La auditoría de la FDA concluye que las diferencias de supervivencia que se apuntaban en el artículo no son aceptables por la razones citadas anteriormente. Además el 40 % de los pacientes, debido a la elevada edad media, fallecen por causas diferentes al SMD.




  • Se exige la realización de un ensayo clínico confirmatorio en el que ser incluirán 350 pacientes con SMD. Se comparará el tratamiento con Aza-C y las alternativas de tratamiento convencionales. El objetivo de eficacia primario será la supervivencia y no se permitirán cruces entre los grupos aleatorizados.






Ensayo CONFIRMATORIO: Treatment Prolongs Overall Survival (OS) in Higher-Risk MDS Patients Compared with Conventional Care Regimens (CCR): Results of the AZA-001 Phase III Study (Comunicación)

Diseño: 358 pacientes
Ensayo multicéntrico, aleatorizado, paralelo, abierto y controlado en pacientes con síndrome mielodisplásico de alto riesgo: AREB, AREB-t o LMMC con IPSS (Indice pronóstico internacional) intermedio-2 o alto riesgo.


  • Grupo CONTROL: 179 pacientes Tratamiento convencional (Tratamiento de soporte n = 105, Citarabina bajas dosis n = 49 o QT estándar n = 25 a elección del investigador)

  • Grupo tratamiento: 179 pacientes Aza-C 75 mg/m2 x 7d. Ciclos cada 28 días

  • Variable principal: supervivencia. Aleatorización estratificada según el subtipo de SMD (Clasificación FAB) y pronóstico (Puntuación IPSS)


Resultados provisionales:


  • Mediana supervivencia: 24,4 meses (Aza-C) vs. 15 meses (Tto. convencional). P=0.0001

  • HR: 0.58 (IC 95% = 0.43-0.77).

  • % Supervivientes a los 2 años: 51% Aza-C vs 26% Tto. convencional p<0.0001

  • Incremento superviencia global respecto a Tto. de soporte, Citarabina y QT estándar de 12.9 meses (p=0.0003), 9.1 meses (p=0.016) y 8.7 meses (p=n.s.) respectivamente



Validez y utilidad prácticas

  • Sólo se analizan los grupos de SMD de más alto riesgo y con un pronóstico pobre, lo que reduce el espectro de tratamiento respecto al ensayo pivotal.

  • La variable principal es la supervivencia por lo que los resultados finales tendrán una relevancia clínica alta. Se demuestra beneficio frente al tratamiento convencional excepto en el grupo de QT estándar.

  • Los datos presentados hasta ahora son insuficientes puesto que sólo se ha presentado en forma de comunicación.

  • 2 tercios de los pacientes asignados al brazo control recibieron tratamiento de soporte, opción que demostró menor eficacia en el ensayo pivotal de Aza-C

  • Existe riesgo de que los grupos dentro del brazo CONTROL no estén equilibrados puesto que la estratificación en función del riesgo y la aleatorización se realizó antes de asignar el tratamiento convencional correspondiente. Esto podría traducirse en la obtención de grupos no comparables.

  • 4 de los autores de la comunicación son empleados de Pharmion Inc. Laboratorio comercializador de Aza-C.




Ensayo DOSIFICACIÓN ALTERNATIVA:

Resultados de la fase inicial del tratamiento de un estudio de tres alternativas de dosificación de Azacitidina (Vidaza) en pacientes con Sindrome mielodisplásico (SMD).

Estudio fase II multicéntrico, abierto, los pacientes fueron asignados al azar a 1 de los 3 de los regímenes administrados cada 4 semanas durante 6 ciclos:




  • AZA 5-2-2 (75 mg / m2 / día x 5 días, seguidos de 2 Días no Tto, seguido de 75 mg / m2 / día x 2 días)

  • AZA 5-2-5 (50 mg / m2 / día x 5 días, seguido de 2 días no Tto, seguido de 50 mg / m2 / día x 5 días)

  • AZA 5 (75 mg / m2 / día x 5 días).

Resultados: Un total de 151 pacientes fueron asignados al azar a Tto con AZA 5-2-2 (n = 50), AZA 5-2-5 (n = 51), o AZA 5 (n = 50). La mayoría de pacientes pertenecen a la clasificación FAB: RA / RARS (57%) o RAEB (30%).


De los 139 pacientes (92%) que recibieron 56 días de tto y son evaluables, 74 pts (49%) completaron 6 ciclos de Tto. La mediana del número de ciclos fue de 6.
El % de pacientes en que se logró la independencia de transfusión de concentrados de hematíes fue AZA 5-2-2: 55% (12/22), AZA 5-2-5: 60% (12/20), y AZA -5: 67% (16/24). En FAB bajo riesgo (AR / RARS) la independencia de transfusión de glóbulos rojos se alcanzó en un 60% (9 / 15), 56% (5 / 9), y el 61% (11/18), respectivamente. No se comunicó ninguna muerte relacionada con la medicación.
La mayoría de los efectos adversos grados 3 y 4 relacionados con el tto fueron hematológicos (AZA 5-2-2: 44%, AZA 5-2-5: 33%, AZA 5: 18%).
Conclusiones: Independientemente de la alternativa régimen de dosificación, los resultados demuestran una respuesta coherente en las diferentes líneas celulares y en mejoría hematológica general, la independencia de transfusión de glóbulos rojos, y el perfil de seguridad en una amplia gama de pacientes de SMD. Estos resultados parecen similares a los aprobados con el régimen de la FDA.



AZA 5-2-2 (N = 46)
AZA 5-2-5 (N = 44)
AZA 5 (N = 49)



RESPUESTAS
N (%) (95% CI)
N (%) (95% CI)
N (%) (95% CI)



Eritroide

15 (33) (20, 48)


17 (39) (24, 55)
19 (39) (25, 54)

Plaquetas

10 (22) (11, 36)


8 (18) (8, 33)
9 (18) (9, 32)



Neutrófilos

3 (7) (29, 100)


4 (9) (40, 100)
4 (8) (40, 100)



Cualquier HI *

20 (44) (29, 59)


23 (52) (37, 68)
28 (57) (42, 71)

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