Informe de evaluación GÉnesis-sefh julio-2013



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No hay datos suficientes para realizar unas recomendaciones específicas de ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal grave (CrCL ≤ 30 ml/min) y enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), incluyendo pacientes sometidos a hemodiálisis. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Zinforo en estas poblaciones de pacientes.


Correcto lo referente a tigeciclina, pero no influye en ningún aspecto relativo a este informe.
Siendo una desventaja para linezolid o daptomicina la necesidad de asociarlos a otro antibiótico para la cobertura de Gram negativos en tratamiento empírico, es una ventaja a la hora de la descalada o tratamiento dirigido si se confirma infección sólo por Gram positivos.



Dr. Rosana Cajal. Medical Lead. AstraZeneca Farmacéutica S.A.

Página 4. Tabla 4.5 sobre NAC.

Dentro de las ventajas de ceftarolina fosamilo, ha demostrado además, actividad frente a neumococo multiresistente y resistente a penicilina, ya que esta actividad se ha demostrado en numerosos estudios in vitro con unas CMI muy bajas para neumococo. Por otro lado, en la sección desventajas de amoxicilina-clavulánico y levofloxacino, su no actividad frente a SARM presenta una desventaja de estos que no aparece reflejada.


En relación a la ventaja de levofloxacino o moxifloxacino de ser activo frente a Mycobacterium, es más una desventaja pues puede enmascarar una tuberculosis y conducir por tanto a un diagnostico erróneo o insuficiente, siendo la cobertura innecesaria de un patógeno siempre negativa

Según los datos obtenidos de los estudios FOCUS I y II, entre los criterios de exclusión se encuentra: “presencia de factores de riesgo de infección por SAMR o predominio de cocos gran-positivos en racimos en una tinción Gram de esputo (considerando la ineficacia de la ceftriaxona contra este patógeno)”, luego no consideramos que sea una desventaja en el caso de NAC la no cobertura de SARM.
La amplitud de espectro antibacteriano en el caso de tratamiento empírico no podemos considerar que sea una desventaja.

Dr. Rosana Cajal. Medical Lead. AstraZeneca Farmacéutica S.A..

Página 9. Sección 5.2. NAC.

De manera análoga a lo reflejado en la sección 5.2.a, pagina 7, para IPTBc, consideramos relevante incluir un breve resumen sobre la evaluación al día 4 de tratamiento del ensayo clínico FOCUS, con breve descripción del análisis restrospectivo y tasas de respuesta del mismo1.


1Eckburg PB, Friedland D, Llorens L, Smith A, Witherell GW, Laudano JB, et al. Day 4 Clinical Response of Ceftaroline Fosamil Versus Ceftriaxone for Community-Acquired Bacterial Pneumonia. Infectious Diseases in Clinical Practice Journal. 2012 July;20(4):254-60

Se llevó a cabo un estudio retrospectivo de los ensayos FOCUS en 309 pacientes adultos con CAP de gravedad moderada – severa y al menos un patógeno probado al inicio.

La evaluación de la respuesta al día 4 incluyó normalización de los signos ( fiebre, recuento de leucoitos, tensión arterial, tasa respiratoria) y síntomas respiratorios (catarro, disnea, producción de esputo y dolor en el pecho).

La tasa de respuesta en el día 4 fue de 69,5% (107/154) para el grupo de ceftarolina y 59,4% (92/155) para el de ceftriaxona (diferencia de 10,1% IC95% -0,6 a 20,6%).

En los estudio FOCUS de forma individualizada se observaron diferencias del 14,1% (FOCUS 1) y 6,8% (FOCUS II) favorables a ceftarolina.

La tasa de respuesta asociada a los patógenos más comunes fueron: Streptococcus pneumoniae [ceftarolina 54/74 (73%); ceftriaxona 42/75 (56%)] y Staphylococcus aureus [ceftarolina 14/24 (58,3%); ceftriaxona 17/31 (54,8%)].


Estos datos se pueden incluir en el informe.
Eckburg PB, Friedland D, Llorens L, Smith A, Witherell GW, Laudano JB, et al. Day 4 Clinical Response of Ceftaroline Fosamil Versus Ceftriaxone for Community-Acquired Bacterial Pneumonia. Infectious Diseases in Clinical Practice Journal. 2012 July;20(4):254-60. Abstract



Dr. Rosana Cajal. Medical Lead. AstraZeneca Farmacéutica S.A.

Página 10. Sección 5.2.b. Apartado Aplicabilidad del ensayo en IPTBc a la práctica del hospital.

En relación a la limitación expresada al análisis en el día 3, si bien es correcto que la variable principal no fue definida originalmente, el diseño y ejecución de los estudios CANVAS sí permitió la recogida de datos para obtener resultados suficientemente validos como para que la FDA los tuviera en cuenta y sirvieran para la aprobación de ceftarolina. Estos datos sugieren que ceftarolina podría proporcionar una mayor respuesta temprana que el comparador.



http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm231594.htm




Dr. Rosana Cajal. Medical Lead. AstraZeneca Farmacéutica S.A.

Página 12. Sección 5.2.b. Apartado Aplicabilidad del ensayo en NAC a la práctica del hospital.

Dentro de las limitaciones del ensayo que se plantean en este apartado, debemos aclarar que los pacientes con tratamiento antibiótico previo que no se incluyeron fueron solamente aquellos que recibieron un antibiótico i.v. en las 96 horas previas a la inclusión en el ensayo clínico; si el antibiótico se recibió días o meses antes o fue de administración oral, el paciente podía ser incluido en el ensayo clínico. Además, no se incluyeron pacientes con neumonía por SARM porque el comparador utilizado en el ensayo clínico, ceftriaxona, no tiene actividad frente a este microorganismo, por lo que la comparación no habría sido adecuada. Aunque, actualmente, la incidencia de neumonías por SARM está aumentando, en el momento en el que se llevó a cabo el ensayo clínico, la incidencia era muy baja, por lo que se decidió no añadir un anti-SARM al comparador.

E. Calbo, A. Lalueza, I. Gracia-Ahufinger, J. Cobo, J. Díaz-Regañóny J. Garau. Manejo en la vida real de la neumonía de inicio extrahospitalario en España. Enfermedades infecciosas y Microbiología Clínica. Volumen 31 especial congreso 1 Mayo 2013, pag 94





Dr. Rosana Cajal. Medical Lead. AstraZeneca Farmaceutica S.A.

Página 12. Sección 5.2.b.

Las recomendaciones, tanto en Ficha Técnica como en guías de tratamiento, indican que la posología debe de ser de 1 a 2 gr de antibiótico al día, por lo tanto, la dosis administrada en el ensayo clínico entra dentro del rango aprobado de dosis y esto se tuvo en cuenta por parte de los Comités Éticos a la hora de aprobar el ensayo clínico.

Además, para que ceftarolina fosamilo no hubiese cumplido el criterio de no inferioridad, la tasa de curación de ceftriaxona tenía que haber sido 88-90% en el FOCUS 1 (fue de 78.2%) y 85% en el FOCUS 2 (fue de 77.2%). En otras palabras, ceftarolina fosamilo habría establecido su no inferioridad respecto a ceftriaxona incluso con tasas de curación de ésta un 8-12% más altas de la que se observaron en la realidad. .Este hecho lo tuvieron en cuenta la FDA y la EMA a la hora de aprobar el fármaco.

Por último, como bien han reflejado en el documento, el análisis PK/PD proporcionado indica que 2 gr/día no aporta ventajas sobre 1 gr/día.






Dr. Rosana Cajal. Medical Lead. AstraZeneca Farmaceutica S.A.

Página 13. Sección 5.3.

Se menciona que ceftarolina fosamilo es la única cefalosporina con actividad frente a SARM y siendo esto es correcto, una afirmación más precisa sería establecer que ceftarolina es el único beta-lactámico con actividad frente a SARM.


Si bien la Ficha Técnica indica que los datos clínicos disponibles no sustentan la eficacia de ceftarolina en NAC frente a neumococos multiresistentes o resistentes a penicilina, esta advertencia se debe a que no hubo un número significativo de pacientes con este microorganismo incluidos en el ensayo clínico y no a la no actividad in vitro de ceftarolina, ya que ésta ha quedado demostrada en múltiples estudios microbiológicos.




Dr. Rosana Cajal. Medical Lead. AstraZeneca Farmaceutica S.A.

Página 18. Sección 8.2. Lugar en la terapéutica.

Dadas las características microbiológicas, de PK/PD y clínicas de ceftarolina, para  subgrupos de pacientes con ciertas NAC  la administración de ceftarolina es una alternativa para conseguir una actividad temprana y, por lo tanto, un mayor  éxito terapéutico. Neumonía neumocócica con bacteriemia, neumonía en un paciente con asma o EPOC, son ejemplos de neumonías en pacientes que podrían beneficiarse de ceftarolina desde el principio.

Por otro lado, en subgrupos de pacientes con un compromiso inmunológico importante, un paciente asplénico, o con una edad avanzada, que han estado en tratamiento antibiótico en el semestre anterior o han estado en contacto con el sistema sanitario, o aquellos con el antecedente de gripe o que no se han vacunado frente a neumococo, es todavía más importante que el tratamiento sea eficaz desde el principio, ceftarolina seria una alternativa de tratamiento desde su ingreso.

Ficha técnica de Zinforo.

Corey GR, Wilcox M, Talbot GH, et al. Integrated Analysis of CANVAS 1 and 2: Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind Studies to Evaluate the Safety and Efficacy of Ceftaroline versus Vancomycin plus Aztreonam in Complicated Skin and Skin-Structure Infection. Clinical Infectious Diseases 2010; 51(6): 641–650.

Corey G, Wilcox M, Talbot G et al. CANVAS 1: the first Phase III, randomized, double-blind study evaluating ceftaroline fosamil for the treatment of patients with complicated skin and skin structure infections. J Antimicrob Chemother 2010; 65 Suppl 4: iv41–51.

Wilcox M, Corey G, Talbot G et al. CANVAS 2: the second Phase III, randomized, double-blind study evaluating ceftaroline fosamil for the treatment of patients with complicated skin and skin structure infections. J Antimicrob Chemother 2010; 65Suppl 4: iv53–65.


Aunque en los datos demográficos de los pacientes incluidos en los estudios FOCUS hay una proporción de pacientes con comorbilidades asociadas como asma, neumonía previa o enfermedad estructural pulmonar, en el análisis de eficacia por subgrupos no encontramos descritos si hay diferencias entre los resultados obtenidos entre ambos tratamientos y sí en cuanto a bacteriemia (71,4 vs 58,8%); Riesgo PORT clase III 86,8 vs 79,2%, Riesgo clase IV 80,2 vs 75,4%; tratamiento antibiótico previo 82,2 vs 81,4; sin tratamiento antibiótico previo 85,8 vs 74,9%, edad e insuficiencia renal moderada.

Es destacable en el subgrupo con riesgo PORT III y en sin antibiótico previo, los resultados obtenidos en cuanto a tasas de curación favorecen a ceftarolina frente a ceftriaxona. (Framgtom JE. Drugs (2013) 73:1067-1094)


Entre los criterios de exclusión en los estudios FOCUS I Y II se encuentran:

uso crónico de corticoides sistémicos equivalente a >40mg de prenisona; insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤30mL/min); enfermedad hepática significativa ( hepatitis viral, AST o ALT >10 veces por encima del valor normal o bilirrubina total >3 veces por encima de los valores normales, o manifestaciones de enfermedad hepática terminal, como ascitis o encefalopatía hepática); enfermedad hematológica (neutropenia actual o anticipada definida como como <500 neutrófilos/mm3 o trombocitopenia con recuento de plaquetas <60.000 plaquetas/mm3); Enfermedad inmunológica (infección por VIH o recuento CD4+≤200 células/mm3 en la última medición o diagnostico actual de otra enfermedad definitoria de SIDA)


Margarita Capel. Gerente de Farmacoeconomia. AstraZeneca Farmaceutica S.A.

Sección 3 (pág. 1), Sección 7.1 (pág. 16) y Sección 8 (pág.18)
Sección 3

Ceftarolina fosamilo se encuentra en proceso de fijación de precio y reembolso, por lo que aún no tiene precio de manera oficial. No obstante, dada la tendencia actual en nuestro país por la cual se suelen fijar los precios más bajos de nuestro entorno europeo, y de acuerdo al Real Decreto-ley 16/20121 que establece que el precio de financiación por el Sistema Nacional de Salud será inferior al precio industrial, proponemos utilizar a efectos de este informe el precio de Reino Unido por tratarse del precio actualmente más bajo de los países de la UE.

Esto es, 375£ por pack de 10 viales, es decir 37,5£/vial. Según el Banco Central Europeo, a fecha 30 de septiembre, 1 euro = 0,83605 libras, por lo que el PVL de ceftarolina fosamilo sería de 44,85€/vial.
Sección 7.1

Con esta premisa, si añadimos el IVA, el coste por vial de ceftarolina fosamilo será de 46,65 €, el coste/día de 93,30 €, y el coste del tratamiento completo será de 746 € en IPTBc y de 653 € en NAC.

Respecto a la terapia de referencia, el coste incremental de ceftarolina fosamilo sería de -86 € en IPTBc y +555 € en NAC.
Sección 8

Con estos datos, en el resumen, en la parte de coste, se podría decir que su coste es en general más bajo que las terapias de referencia IPTBc, y más alto que los antibióticos de comparación en NAC.



Asimismo, respecto a su lugar en terapéutica en IPTBc, debido a su espectro de actividad antibacteriana, a su perfil de seguridad y, además, a su menor coste en comparación con las de las terapias de referencia, ceftarolina fosamilo podría considerarse una opción de tratamiento para pacientes con IPTBc con confirmación o sospecha de SARM, y por tanto una alternativa a los fármacos recomendados según las guías de práctica clínica actuales.
1 Real Decreto-ley 16/2012, de 20 de abril. Disponible en: http://www.boe.es/boe/dias/2012/04/24/pdfs/BOE-A-2012-5403.pdf

El precio se ha extraído de la página de la AEMPS “gestión de medicamentos en situaciones especiales”, y hasta que la Comisión interministerial de precios fije el coste definitivo, esto es lo que nos cuesta su adquisición a día de hoy si se quiere solicitar por los trámites establecidos.
Estos datos pueden ser revisados cuando el medicamento esté comercializado en España y dispongamos del PVL definitivo.




Margarita Capel. Gerente de Farmacoeconomia. AstraZeneca Farmaceutica S.A.

Sección 7.1 (pág. 16)

Según los datos oficiales disponibles en la base de datos del Consejo General de Colegios oficiales de Farmacéuticos (CGCOF)1:



  • Vancomicina: el precio unitario (PVL+IVA) más bajo sería de 5,96€/vial (Normon, 100 viales 1 g). Con esto, el coste/día de vancomicina+aztreonam sería de 31,46 €, y el coste completo de 252 €.

  • Ceftriaxona: el precio unitario (PVL+IVA) más bajo sería 4,05 €. Con esto, el coste/día de ceftriaxona sería de 4,05 €, y el coste completo (en NAC) de 28 €.

  • En la comparación de costes en IPTBc, habría que añadir el coste de ceftriaxona (4,05€/vial) en las opciones con daptomicina y linezolid.

  • Vancomicina: debido a su distribución, es necesario monitorizar sus niveles en sangre, para garantizar eficacia y evitar toxicidad (nefro- y ototoxicidad).

Si estimamos 0,33 pruebas diarias (una cada tres días) a un coste de 68,51€/prueba2, estos costes asociados (no farmacológicos) ascenderían a 183 € que, sumados a los 186 € considerados en la tabla como costes farmacológicos, daría un coste de tratamiento completo igual a 369 € para la opción vancomicina + aztreonam.

  • Convendría aclarar con una nota al pie de tabla que los costes utilizados no consideran los descuentos según Real Decreto-ley 08/20103 (7,5% para linezolid, daptomicina, tigeciclina y ceftarolina fosamilo, y del 15% para aztreonam)

1 Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Bot plus 2.0. Disponible en URL: www.portalfarma.com (acceso octubre 2013)

2 Rubio-Terres C, et al. Rev Esp Quimioter 2012; 25(4): 283-292 (valor ajustado a € 2013 según inflación)

3 Real Decreto-ley 8/2010, de 20 de mayo. Disponible en: http://www.boe.es/boe/dias/2010/05/24/pdfs/BOE-A-2010-8228.pdf



Se ha procedido a la revisión y corrección de las tablas Sección 7.1

  • Corregido el precio unitario de vancomicina

  • Corregido y añadido el precio de ceftriaxona

  • Incluida nota al pie sobre el RD-ley 08/2010

  • En la comparación de costes solo se han considerado, en todas las alternativas, los costes sanitarios directos de los medicamentos, por lo tanto, no reflejamos costes inherentes a la monitorización necesaria para conseguir los resultados clínicos, como son: analíticas, niveles plasmáticos o exámenes complementarios.





ANEXO IV

A fecha de 27 de Noviembre 2013 en el “Suplemento del nomenclator oficial de productos farmacéuticos” se resuelve que Ceftarolina fosamilo se autoriza únicamente para su financiación pública en la indicación de: SNS: “Tratamiento de infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos con sospecha de SARM, cuando el uso de vancomicina haya fracasado o no haya sido tolerado o sea inadecuado”.

 

Se fija el precio de financiación en esta indicación: Zinforo 600mg polvo para concentrado para solución para perfusión, 10 viales, PVL comercialización: 445 €; PVP comercialización: 515,75€


Esta nueva tabla sustituye a la reflejada en el punto 7.1.


Comparación de costes de ceftarolina fosamilo frente a otras alternativas infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos




Medicamento




Ceftarolina fosamilo

Zinforo®600mg vial IV



Ceftarolina fosamilo

Zinforo®600mg vial IV



Linezolid + Ceftriaxona

Zyvoxid® 600mg solución para PER IV + Ceftriaxona EFG 1000 mg vial IV



Daptomicina + Ceftriaxona

Cubicin® 350mg y 500mg vial IV + Ceftriaxona EFG 1000 mg vial IV



Vancomicina + Aztreonam

Vancomicina EFG 1000mg vial IV + Azactam® 1000mg vial IV



Tigeciclina

Tygacil® 50mg vial IV



Precio unitario*

46,28 €

PVL financiado



62,4 €
PVL notificado

62 € + 4,05 €

82,74 € y 104,01 €

+ 4,05 €


5,96 € + 9,77 €

47,84 €

Posologia

600mg/12h

600mg/12h

600mg/12h + 1000mg/24h

500/24h*** + 1000mg/24h

1000mg/12h + 1000mg/12h

Dosis inicial: 100 mg iv

Dosis mantenimiento 50 mg/12h iv



Coste día

92,56 €

124,8 €

128 €

108 €****

31 €

95,68 €

Coste tratamiento completo

(8 días)

740,48 €

998,4 €

1024 €

864 €

252 €

765 €

Coste incremental *****

-123,52 €

+134,4 €

+160 €

+612 €

-----

-67 €

* PVL + IVA. No se consideran los descuentos a aplicar según el RD-ley 08/2010.

*** Dosis estimada de daptomicina para un paciente de 70-80 kg (6 mg/Kg).

**** Precio calculado utilizando un vial de 500mg.

***** Diferencia de coste global respecto a la terapia de referencia más económica (exceptuando vancomicina)





Conclusión y posicionamiento terapéutico.
Esta reducción en el coste respecto a sus alternativas existentes, hacen de ceftarolina fosamilo un antibiótico a tener en consideración como tratamiento alternativo a vancomicina en IPPB con sospecha de SARM. Se decide posicionarlo como segunda línea de tratamiento y únicamente para la indicación de tratamiento de infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos con sospecha de S aureus meticilin resistente cuando el uso de vancomicina haya fracasado o no haya sido tolerado o sea inadecuado.

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