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Alegaciones de Bristol Myers Squibb

Tutor: Sandra Flores Moreno


Alegaciones al borrador público (MAXIMO 3 IMPRESOS)

Mónica López

Disease Area Specialist


Marta Mengual

Health Economics Technician


Carlos Polanco

Health Economics Lead


Lourdes Betegon

Market Access Lead


Jimena Alonso

Market Access Manager



Pág.5. 3.2.b “La terapia sistémica consiste en la administración de inmunoterapia (interleukina-2 -IL-2 e interferón alfa)”. Eliminar “interleukina-2 por no estar aprobada en Europa.

Se mantiene por ser un tratamiento que se ha utilizado en nuestro país, como así viene reflejado en los IPT de los fármacos como dabrafenib o ipilumamb en el tratamietno del melanoma metastásico.

Pág.6. Tabla 1. Especificar: Nivolumab: anticuerpo monoclonal completamente humano anti-PD-1. Pembrolizumab: anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD-1. Ipilimumab: anticuerpo monoclonal completamente humano anti CTLA-4

Modificado



Pág 14. 5.2.b. “Nivolumab obtuvo en el ensayo CheckMate 066 (pacientes sin mutación de BRAF, primera línea de tratamiento)…”. Puesto que Nivolumab ya tiene aprobada la indicación para pacientes con melanoma avanzado en combinación con Ipilimumab, lo apropiado sería comparar los datos de ensayos clínicos de Vemurafenib+Cobimetinib (combinación) con los datos del régimen de la combinación de Nivolumab + Ipilimumab:

CheckMate 067 (Fase III), en el que el régimen de la combinación de Nivolumab + Ipilimumab tiene una mediana de SLP de 15,5 para pacientes con mutación BRAF y TRO 66,7% a 18 meses.

CheckMate 069 (estudio Fase II), el régimen de la combinación de Nivolumab + Ipilimumab presenta datos de SG a dos años de 64%

A fecha 1 de diciembre de 2016, Nivolumab únicamente dispone de IPT y financiación en monoterapia. No se dispone de información respecto a este último punto.

No se dispone de información sobre esta combinación en las guías.



No obstante se hará mención a esta nueva situación en el informe

Pág 14. 5.2.b. en el caso de Nivolumab la mediana de SLP en el CheckMate 066 es 5,4 meses y no 5,1

Se modifica

Pág 14. 5.2.b.”Se está a la espera de la publicación de datos maduros de variables de supervivencia”. Según el CheckMate 069, con dos años de seguimiento, no se había alcanzado la mediana de SG en ninguna de las dos ramas (HR=0,74, IC 95%: 0,43-1,26) con tasas de SG del 73,4% y 63,8% en la rama del régimen de la combinación de Nivolumab e Ipilimumab y 64,8% y 53,6% en la rama de Ipilimumab, a uno y dos años, respectivamente.

En el CheckMate 067 no se dispone de datos maduros de SG porque no se ha alcanzado el número de eventos, y los pacientes continúan vivos con el tratamiento.

Se añade y modifica la información

Pág 15.5.2.b punto C y C.1. Incongruencia en datos de SG. Según el estudio coBRIM la mediana de SG es 22,3 vs 17,4 HR 0,7, lo que supone un aumento de 4,9 meses (y no 6 ni 5 como ponen los puntos C y C.1)

En el punto C y C.1 se ha modificado que la mejora de la SG es de 4,9 meses ( anteriormente ponía casi 5), para ser exactos.


Pág 15. 5.2.c. Incluir: el régimen de la combinación de Nivolumab + Ipilimumab, así como Nivolumab en monoterapia e Ipilimumab en monoterapia es independiente del estado mutacional y de cualquier otro tipo de cribaje, véase expresión de PD-L1

Los resultados indican que aunque no sea necesaria su determinación, existen diferencias de eficacia en función de la expresión ( > ó > 1%) de PD-L1. Ver curvas de supervivencia de los ensayos en función de este parámetro.

Pág. 17. NCCN. “Las opciones no varían sólo en función de si los pacientes presentan mutación BRAF o no sino que consideran…” No sería correcto: Las opciones son independientes de si los pacientes presentan mutación BRAF. Solo se tiene en cuenta la velocidad de progresión de la enfermedad.

No se modifica, en el caso del NCCN, lo que indica es que en el caso de BRAF mutado, si es necesario clínicamente, los iMEK+IBRAF son de elección.

Pág. 17. NCCN “En el caso de aquellos que si lo presenten Vemurafenib Dabrafenib tanto en monoterapia como combinados son opciones igualmente válidas de tratamiento”. Incluir anti-PD1 como opción igualmente válida en pacientes BRAF mutados, como aparece reflejado en estas guías.

Se añade este supuesto en el caso de que no exista necesidad de una respuesta rápida desde el punto de vista clínico.

Pág. 18. ESMO. Hay que añadir que el Régimen de la combinación Nivolumab e Ipilimumab también está incluido como opción de tratamiento en primera línea.



En la actualización ESMO de septiembre de 2016 se indica la figura que aparece en el cuadro de la izquierda, donde las opciones preferentes son las monoterapias descritas en el informe.


Pág. 18. NICE Guideline. Melanoma: assessment and Management, 2015. Publicación desactualizada. Ya existen evaluaciones realizadas por el NICE en las que se consideran los nuevos fármacos aprobados por la EMA (Nivolumab, Pembrolizumab y régimen de la combinación de Nivolumab e Ipilimumab). En estos informes, el NICE considera estas opciones coste-efectivas.

Se actualiza dado que la publicación es previa a la versión final del borrador del informe.

Pág 18. 5.4.2. “Actualmente lo que sí está publicado son los IPT del resto de tratamientos aprobados para el tratamiento de primera línea de melanoma metastastico o irresecable.”.No sería correcto: El régimen de la combinación de Nivolumab e Ipilimumab está aprobado para el tratamiento de primera línea de melanoma avanzado pero se está a la espera del IPT.

Se modifica esta puntualización.

Pág. 18. 5.4.2. “Los pacientes con mutación positiva BRAFV600, altamente sintomáticos deberían ser tratado con terapia dirigida iBRAF (-MEK).” Ni en la ficha técnica de Nivolumab ni en guías existe limitación sobre la existencia de mutación BRAF.

No se modifica.

Tanto el NCCN como los IPT lo indican.



Por ejemplo, en el caso de Nivolumab su IPT dice texrtualmente : “A la vista de la información disponible y a la espera de más datos de estudios aleatorizados que comparen la eficacia del tratamiento anti-BRAF frente a inmunoterapia (tanto para Ipilimumab como para anticuerpos anti-PD1), parecería sensato alcanzar una recomendación similar a la que ya se incluyó en el IPT de Ipilimumab: aquel paciente altamente sintomático en relación a la localización del tumor con mutación positiva BRAFV600 debería ser tratado con (MEK)-iBRAF en primer lugar, debido sobre todo a la rápida respuesta ofrecida por estos inhibidores en un alto porcentaje de pacientes (≅50%-69%) en apenas mes y medio desde el inicio del tratamiento, si bien el inicio de acción podría ser incluso antes”

Pág. 18. 5.4.2. “La disponibilidad de mayor información sobre la relevancia que puedan tener los biomarcadores conocidos actualmente u otros en estudio, podrían ser útiles a la hora de incluir a Ipilimumab como un tratamiento a considerar entre las opciones disponibles en el mercado.” No estamos de acuerdo con la afirmación, puesto que El tratamiento con Nivolumab, Ipilimumab o la combinación de ambos no está restringido a ningún biomarcador (ni en FT, ni en IPT, ni en las guías internacionales). Además, no se conoce ningún biomarcador pronóstico para los tratamientos actuales.

No se modifica. Son consideraciones incluidas en los IPT. Por ejemplo, en la página 5 del IPT de Pembrolizumab: “En pacientes mutación positiva BRAFV600 y sin signos y/o síntomas de rápida progresión tumoral, la elección del tratamiento debería hacerse según características individuales de cada paciente entre los anti-PD1 e iBRAF (MEK). La disponibilidad de mayor información sobre la relevancia que puedan tener los biomarcadores conocidos actualmente u otros en estudio, podrían ser útiles a la hora de incluir a Ipilimumab como un tratamiento a considerar entre las opciones disponibles en el mercado”

Pág. 21. Tabla 6. Existen incongruencias en los precios utilizados en los cálculos. Utilizar precios notificados actuales.

En todos los casos se indicarán los precios notificados únicamente.

Pág. 21. Tabla 6. Falta por incluir el precio del régimen de la combinación de Nivolumab + Ipilimumab. Proponemos hacer 2 tabas comparativas: una de medicamentos en monoterapia, y otra de combinaciones, que incluya (Vemurafenib+Cobimetinib, dabrafenib+trametinib y Nivolumab+Ipilimumab), puesto que la eficacia de los tratamientos en combinación debería compararse con el coste de los tratamientos en combinación.

A la espera de decisión de precio-reembolso y publicación del IPT.

Pág. 22. Tabla 7. Puesto que existen datos de SG, recomendamos eliminar el dato económico obtenido a partir de la SLP, siempre que la SG esté disponible.

La SLP libre de progresión ha sido escogida y posteriormente aceptada por las Agencias reguladoras, como variable principal de los ensayos y por tanto no parece lógico eliminarlas de los análisis. El tamaño muestral ha sido diseñado en primera instancia para obtener diferencias significativas en esta variable. En cualquier caso al incorporarse también los datos de supervivencia global, la inclusión de la SLP únicamente añade información para la toma de decisiones.

Pág.24. 9.Conclusiones. “Ipilimumab podría ser una opción de tratamiento en el caso de disponerse de biomarcadores que permitan seleccionar a los pacientes que más puedan beneficiarse de este tratamiento” Faltaría incluir Nivolumab en monoterapia y en combinación con Ipilimumab. Además ninguno de ellos necesita disponer de biomarcadores para su utilización (ver comentario pag 18.5.4.2).

La combinación no dispone de posicionamiento ni decisión de financiación en el SNS. Se desconoce las conclusiones del IPT pendiente de publicación.

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