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5.3.b Comparaciones indirectas (CCII)




5.3.b.1 Comparaciones Indirectas publicadas

No existen comparaciones indirectas publicadas.



5.3.b.2 Comparaciones indirectas de elaboración propia

No procede.



5.4 Evaluación de fuentes secundarias




5.4.1 Guías de Práctica clínica


Para la elaboración del presente informe, se han consultado las siguientes guías:

  • Guíaconsenso ATS/ERS/JRS/ALAT de 2011Error: Reference source not found: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management.

  • Guía del NICE de 2013: Idiopathic pulmonary fibrosisError: Reference source not found: The diagnosis and management of suspected idiopathic pulmonary fibrosis. NICE clinical guideline 163.

  • Normativa de la SEPAR de 2013Error: Reference source not found: Normativa sobre el diagnóstico y tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática.



5.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes




  • Informe EPAR de la EMA:The benefit risk balance would appear to be favourable since the risks while present do not appear to put patients at serious risk and the benefits offer the potential for modest benefits in a condition which has to date responded poorly or not at all to current therapeutic algorithms”… It should not be forgotten that idiopathic pulmonary fibrosis has a heterogeneous etiopathology making it a very difficult condition to study”... The overall B/R of Esbriet is positive. The Applicant will conduct a prospective observational registry to evaluate the long-term safety of pirfenidone for the treatment of IPF in a real-world setting.

La EMA pone de manifiesto que los beneficios observados en los estudios, aunque modestos, unidos a un perfil de seguridad aceptable, hacen que pirfenidona sea un fármaco a considerar en FPI, teniendo en cuenta la pobre o nula respuesta que los pacientes han tenido con las terapias empleadas hasta ahora. Concluye que el balance beneficio-riesgo es positivo y que se llevará a cabo un estudio observacional prospectivo para evaluar la seguridad a largo plazo en condiciones de la práctica clínica habitual.

  • Informe NICEError: Reference source not found:

1.1 Pirfenidone is recommended as an option for treating idiopathic pulmonary fibrosis only if:

    • the person has a forced vital capacity (FVC) between 50% and 80% predicted and

    • the manufacturer provides pirfenidone with the discount agreed in the patient access scheme.

1.2 Treatment with pirfenidone that is recommended according to 1.1 should be discontinued if there is evidence of disease progression (a decline in per cent predicted FVC of 10% or more within any 12 month period).

1.3 People currently receiving pirfenidone that is not recommended according to 1.1 should have the option to continue treatment until they and their clinician consider it appropriate to stop”.



  • Informe de la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía (2012)28.

Este informe analizó las evidencias según el formato Génesis y la GFTHA no aprobó el uso del fármaco por insuficiente evidencia de eficacia, considerando que no había resultados en supervivencia ni calidad de vida, y los datos de variables intermedias son controvertidos y de dudosa relevancia clínica.

Se realizó antes de que estuviera disponible el estudio combinado de los tres ensayos clínicos que mostró aumento de supervivencia al año y requeriría esa actualización. El cálculo de coste/eficacia incremental se llevó a cabo con el precio de adquisición en ese momento, por uso compasivo.


  • Informe para la Comisión de Farmacia delHospital Universitario “Virgen del Rocío” (2012)29.

Este informe también se hizo antes de estar disponible el análisis combinado de supervivencia publicado en 2014. Señala la carencia de datos de supervivencia, salvo en un reanálisis de mortalidad debida a FPI. Comenta la seguridad relativamente favorable y el coste desorbitado (calculado en ese momento por el precio en uso compasivo). Señala su escasa utilidad en pacientes que sufren un deterioro lento y no incluye el fármaco, si bien anticipa una propuesta de uso:


Para el criterio inicial de tratamiento, pacientes que cumplan todos los siguientes criterios:

Enfermedad leve-moderada

Antigüedad en el diagnóstico de al menos 1 año

CVF inicial de al menos el 50%

Empeoramiento de la CVF de al menos un 10% desde el diagnóstico inicial
Para el criterio de seguimiento, se retiraría el tratamiento a todos aquellos pacientes que tras 3 meses de tratamiento hubieran empeorado en más de un 10% su CVF”.


5.4.3 Opiniones de expertos

Consultamos una revisión reciente sobre las últimas evidencias sobre el tratamiento en FPI. Hallamos el artículo mediante la búsqueda que realizamos en PubMed sobre revisiones sistemáticas publicadas, descrita en el apartado 5.3 del presente informe.



Covvey et al. Recent Evidence for Pharmacological Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Ann Pharmacoter 201430.

Los autores llevaron a cabo una búsqueda en PubMed desde 1966 hasta Julio de 2014. Para la revisión, seleccionaron ensayos clínicos fase III comparativos o controlados con placebo publicados desde 2011 (fecha de publicación de la guía consenso ATS/ERS/JRS/ALAT), sin restricciones de pacientes. Además, también fueron incluidos aquellos ensayos publicados anteriormente que eran necesarios para esclarecer el desarrollo del tratamiento de la FPI en el tiempo, pues varios ensayos recientes están conectados o dependen de datos anteriores.


1) N-acetilcisteína: Los autores expresan, con respecto al ensayo IFIGENIA, que fue criticado por la falta de un brazo placebo real, pero argumentan que, en el momento de realización del estudio, las guías consideraban la combinación con un corticoide y azatioprina o ciclofosfamida como el mejor tratamiento para la FPI, aunque esta recomendación estaba basada en opiniones de expertos, ante la falta de estudios apropiados. También fueron criticados la alta tasa de abandonos (>40%) y el método empleado para reemplazar los datos perdidos, pues ambos pudieron actuar como fuente de sesgos e inflar los resultados del estudio.

Otro ensayo clínico aleatorizado doble ciego fue llevado a cabo para evaluar la eficacia de N-acetilcisteína (PANTHER). Los pacientes fueron aleatorizados en tres grupos: 1) N-acetilcisteína+prednisona+azatioprina; 2) N-acetilcisteína en monoterapia y 3) placebo. Se observó un aumento en la mortalidad (8% vs 1%, P = 0.01), hospitalizaciones (30% vs 9%,P < 0.001), y reacciones adversas graves (31% vs 10%, P =0.001), en el brazo que recibió la triple terapia, por lo que se suspendió el tratamiento en este grupo de forma inmediata. Además, se registró un 26% de discontinuación del tratamiento en los pacientes asignados al grupo de la triple terapia, mientras que en el grupo que recibió placebo se registró un 3,8%.

El estudio continuó en los grupos N-acetilcisteína en monoterapia y placebo, no encontrándose diferencias significativas en el cambio en CVF a las 60 semanas, ni en otras pruebas de función pulmonar, tasa de exacerbaciones, tasa de discontinuación de tratamiento ni mortalidad.

La guía consenso de 2011 evaluó N-acetilcisteína, tanto en triple terapia como en monoterapia, encontrando que ambas opciones estaban sustentadas por evidencias de baja calidad. Sin embargo concluyeron que cualquiera de los dos regímenes de tratamiento podría ser una opción razonable en una minoría de pacientes.

Esta recomendación fue hecha antes de la publicación de los resultados del ensayo PANTHER, en los que se declaraba que la triple terapia no debería ser utilizada y que N-acetilcisteína en monoterapia no aporta beneficio sobre placebo.
2) Antagonistas de los receptores de endotelinas: Los ensayos incluidos en esta revisión para evaluar bosentan fueron BUILD-1 y BUILD-3, no añadiendo nuevos ensayos con respecto a la revisión Cochrane.

Los autores concluyen que los resultados derivados de los anteriores ensayos, así como los obtenidos en dos estudios recientes sobre ambrisentan y macicentan, coinciden en que los antagonistas de los receptores de endotelina-1 tienen un rol muy pequeño o nulo en la terapia de FPI.

Sólo bosentan fue evaluado en la guía consenso 2011, con una fuerte recomendación en contra de su uso, y las nuevas evidencias sugieren que esta recomendación debería permanecer, incluso en pacientes con hipertensión pulmonar.
3) Anticoagulantes:Además del ensayo de Kubo 2005 (incluido en la revisión Cochrane), incluyeron un nuevo ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (ACE-IPF), en el que evaluaban el efecto de warfarina sobre la mortalidad, hospitalizaciones y función pulmonar en FPI. El objetivo primario fue combinado, formado por tiempo hasta el fallecimiento por cualquier causa, hospitalización no electiva sin sangrado o disminución en CVF≥10% desde el inicio. Como objetivos secundarios incluyeron tasa de eventos, evaluaciones adicionales de sangrado, eventos cardiovasculares, función pulmonar en PM6M, niveles de dímero-D y calidad de vida. En un análisis intermedio, aunque no hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto al número de eventos del objetivo primario (23/72 vs 17/73 eventos; HR = 1.32; 95% CI = 0.70-2.47), sí que hubo un incremento en la mortalidad por cualquier causa (28.1 vs 6.2%;HR = 4.85; 95% CI = 1.38-16.99) en el brazo de la warfarina. En cuanto a los objetivos secundarios, tampoco se observaron diferencias significativas entre ambos grupos. La junta de seguridad recomendó y llevó a cabo el cierre del estudio basado en la baja probabilidad de eficacia de warfarina y en el aumento excesivo de la incidencia de mortalidad.

La guía consenso de 2011 (previa a la publicación del ensayo ACE-IPF), declaraba que la evidencia para recomendar anticoagulantes en la mayoría de pacientes era de baja calidad, aunque sí podrían ser recomendados en algunos de ellos; sin embargo, los resultados obtenidos en el ensayo más reciente hacen que no sea recomendable su utilización en FPI.


4) Pirfenidona: En la revisión están incluidos los ensayos de Taniguchi, CAPACITY (PIPF-004 y PIPF-006), y ASCEND, cuyos resultados se describen en el presente informe.

Sus conclusiones fueron que, ante datos más sólidos obtenidos de los resultados del ensayo ASCEND para apoyar la utilización de pirfenidona, era probable que la nueva solicitud a la FDA, cursada en Mayo de 21014, resultase aprobada, lo que provocaría la modificación de la recomendación realizada en la guía consenso de 2011 (“débil no”), pudiéndose convertir en el primer fármaco totalmente recomendado en el tratamiento de la FPI. No obstante, declaraban, aunque se considera un fármaco bien tolerado, se deben tener en cuenta las reacciones adversas descritas en los ensayos clínicos, pues en ocasiones puede ser necesario ajuste posológico y monitorización.

Pirfenidona ha sido aprobada por la FDA en Octubre de 2014.
5) Nintedanib: Es un nuevo fármaco antiangiogénico que está siendo evaluado en distintos tipos de cáncer, y recientemente también lo ha sido en FPI.

Nintedanib inhibe varios receptores tirosinkinasa, incluyendo el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), que parecen ser factores clave en el desarrollo de la fibrosis en FPI.

Otro inhibidor de la tirosinkinasa, imatinib, fue previamente evaluado, no logrando el retraso en la progresión de la enfermedad.

Sin embargo, un ensayo similar para nintedanib demostró efectos positivos en términos de enlentecimientoen la disminución de la CVF, disminución de la tasa de exacerbación, y mejora de la calidad de vida. Esto sugirió que el perfil de inhibición más amplio de nintedanibpuede tener efectos antifibróticos más potentes en FPI, necesitando nuevos estudios que sustenten estos hallazgos.

Recientemente se han publicados los resultados de dos ensayos internacionales, aleatorizados, doble ciego, controlados, que evaluaron la eficacia de nintedanib en 52 semanas: INPULSIS-1 y 2. Los pacientes fueron asignados al azar 3:2 para recibir nintedanib 150 mg dos veces al día o placebo, siendo el objetivo primario la tasa anual de disminución de la CVF, y los objetivos secundarios el tiempo hasta la primera exacerbación, la calidad de vida, fallecimiento por cualquier causa y efectos adversos.

Un total de 1.066 pacientes fueron asignados al azar, y 1.061 eran incluidos en el análisis (513 en INPULSIS-1 y 548 en INPULSIS-2). La interrupción tempranadel tratamiento varió de 23,7% a 25,2% para nintedaniby 17,5% a 20,1% para placebo, respectivamente en cada ensayo. Las características eran muy similares entre los grupos de estudio y entre los dos ensayos.

Para la variable principal, nintedanib tuvo una menor tasa de disminución anual CVF en comparación con placebo en ambos estudios (-114,7vs -239,9 ml, p <0,001 en INPULSIS-1; -113.6 vs -207,3 ml, P < 0,001 en INPULSIS-2).

Con respecto a las variables secundarias, el tiempo hasta la primera exacerbación fue significativamente mayor ennintedanib en INPULSIS-2 (HR = 0,38; IC del 95% = 0,19-0,77; P = 0,005), pero este resultado no se alcanzó en INPULSIS-1 (HR = 1,15; IC del 95% = 0.54- 2,42; P = 0,67). La calidad de vida fue similar entre nintedanib y placebo, al igual que las tasas de muerte por cualquier causa (5,5% frente a 7,8%, P = 0,14).

En cuanto a efectos adversos, los pacientes que recibieron nintedanibsufrieron diarrea de forma frecuente (61,5%-63,2% en ambos estudios), pero esto se asoció con la suspensión del tratamiento en <5% de los pacientes.

Los autores de la revisión concluían que nintedanib podría llegar a ser un fármaco a considerar en la terapia frente a FPI, a la espera de lo que determinen la EMA y la FDA.


Como conclusiones finales, los autores manifiestan que:

- Se pueden llevar a cabo modificaciones respecto a las últimas recomendaciones realizadas en la guía consenso de 2011. Varias terapias, con un nivel de recomendación previo de “débil no”, pueden ser ahora no recomendadas de forma más enérgica en base a las nuevas evidencias, como es el caso de la triple terapia con N-acetilcisteína, prednisona y azatioprina, N-acetilcisteína en monoterapia y anticoagulantes.



Figura 22. Recomendaciones sobre terapia farmacológica en FPI elaboradas por la guía 2011 de la ATS/ERS/JRC/ALAT.
-Las nuevas evidencias señalan a pirfenidona y nintedanib como los dos únicos fármacos a considerar en el tratamiento frente FPI.

-Con respecto a su utilización, se debe tener en cuenta cómo se adaptarían a la población real, pues pacientes con enfermedades concomitantes, como hipertensión pulmonar o insuficiencia cardíaca severa, fueron excluidos de los ensayos. Además, pirfenidona fue aprobada por la EMA en pacientes con FPI leve a moderada, pues se desconoce la eficacia en caso de enfermedad severa.

-Excepto la triple terapia con N-acetilcisteína, prednisona y azatioprina, el papel de la terapia combinada no ha sido evaluada en ensayos, estrategia que podría generar resultados relevantes en el futuro.

-Resultaría interesante valorar la administración conjunta de pirfenidona y nintedanib, pues sus mecanismos de acción diferentes podrían mejorar los efectos sobre la enfermedad.

-Por último, una circunstancia preocupante es la significativa heterogeneidad entre los objetivos primarios evaluados en cada ensayo, permaneciendo indefinida la variable principal óptima.

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