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5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados


A. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios:





  • Taniguchi et al. Pirfenidone in idiopathicpulmonary fibrosis.EurRespir J. 2010Error: Reference source not found.




  • Una de las limitaciones del estudio es la modificación del objetivo primario una vez comenzado el ensayo. Inicialmente, los autores habían seleccionado como objetivo primario el nivel mínimo de SpO2 obtenido en 6MET, alentados por los resultados obtenidos en un estudio anterior fase II, publicado porAzuma y colaboradores20.Este cambio fue recomendado por el DSMB independiente antes de romper el código. Justifican la modificación debido a que cada vez más estudios utilizaban como objetivo primario la CV, además de no estar validada la prueba 6MET y no ser reproducible la medida de SpO2 durante dicha prueba.

  • El tamaño muestral fue calculado en base a un poder estadístico de 0,8 para poder detectar diferencias en la media del cambio sufrido en los valores mínimos de SpO2 desdeel inicio a la semana 52. Aunque modifican el objetivo principal, no cambian el tamaño muestral, argumentando que, manteniendo el poder estadístico, el tamaño de la muestra es el mismo para el nuevo objetivo.

  • Durante el estudio se permitió el uso concomitante de corticoides orales a dosis≤10mg/día.

  • Tanto el modo de aleatorización como su cegamiento no están claramente explicados en el estudio, por tanto, nos encontramos frente a un posible riesgo de sesgo.

  • Hubo diferencias en las características basales de la población de estudio en la categoría de antecedentes de tabaquismo (4,6% de pacientes en el grupo que recibió pirfenidona HD frente a 12,5% en el grupo placebo), aunque un análisis posterior no reveló un efecto significativo del tabaquismo sobre el cambio en la capacidad vital.

  • También existieron diferencias entre los grupos en cuanto a pacientes que, en el momento del diagnóstico, presentaban unos niveles de desaturación menores del 88% en la prueba PM6M (31,5% de pacientes en el grupo pirfenidona HD frente a 23,1% en el grupo placebo). Niveles inferiores a dicho valor se consideran factor predictor de mortalidad.

  • Los pacientes fueron alertados de la potencial fotosensibilidad del fármaco, con aparición de rash cutáneo, por lo que se les aconsejó la utilización de protectores solares durante la exposición directa al sol. Por tanto, esta intervención pudo alterar los resultados en seguridad.

  • Con respecto a la SLP, en los resultados publicados del estudio aparece la curva de Kaplan-Meier y el valor de p para los distintos grupos, pero no se muestra el HR.

  • Con la excepción de CV y SLP, el resto de variables, tanto secundarias como terciarias, no presentan diferencias significativas entre los grupos de tratamiento.



  • Noble et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011Error: Reference source not found.




  • La dosis de 2403 mg/día se obtuvo a partir de la normalización de la dosis de 1800mg/día administrada en los estudios japoneses al peso corporal previsto para la población que se iba a incluir en los ensayos PIPF-004 y 006.

  • Una valoración de las características basales de ambos ensayos, mostró que el PIPF-006 tenía una mayor proporción de pacientes con diagnóstico de FPI reciente, y el grupo placebo de dicho estudio tenía una mayor proporción de pacientes con enfermedad obstructiva de las vías aéreas, características asociadas con una menor reducción de la CVF. Los autores expresan que estas diferencias pueden, en parte, explicar la menor disminución de CVF en el grupo placebo del ensayo PIPF-006.

  • En el análisis combinado los autores no indican la desviación estándar de la variable principal del estudio.

  • Con respecto a la SLP, el ensayo PIPF-004 mostró diferencia significativa, indicando los autores que es patente desde la semana 24 y persiste hasta la 72. Sin embargo, no se encontró diferencias para esta variable en el PIPF-006, siendo inconsistentes los resultados.

  • En el análisis combinado de ambos ensayos, sí se encontraron diferencias estadísticamente significativas tanto en el cambio en el porcentaje de CVF, como en el cambio en la distancia recorrida en PM6M y SLP.

  • Aunque como variable exploratoria, la mortalidad producida por cualquier causa o debida a la FPI fue evaluada. Para ello, los investigadores crearon arbitrariamente dos grandes grupos: mortalidad global y mortalidad durante el tratamiento (medida desde el inicio del tratamiento hasta 28 días después da la última dosis). Se estudiaron mediante un análisis combinado de los dos ensayos, que resultó con diferencia estadísticamente significativa exclusivamente en la mortalidad por FPI durante el tratamiento. En el artículo publicado aparecen los datos de HR y los valores p, aunque no se encuentran las curvas de Kaplan-Meier.



  • King Jr TE, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, et al. A phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2014Error: Reference source not found.




  • En general, los grupos estaban bien balanceados con respecto a las características basales, excepto en el sexo (hubo ligeramente un número mayor de hombres en el grupo que recibió pirfenidona), y en los antecedentes de tabaquismo (algo mayor en el grupo de pirfenidona).

  • Los autores introdujeron ciertas diferencias con respecto a los ensayos CAPACITY, como son el aumento del tamaño muestral, confirmación central del diagnóstico y cambios en los criterios de selección para incluir pacientes con mayor riego de progresión.

  • Aunque menos relevantes, sí resultaron estadísticamente significativos los resultados en cuanto a SLP, CVF y cambio en la distancia recorrida en PM6M.

  • En el estudio publicado no aparecen las curvas de Kaplan-Meier para los datos de mortalidad, sólo los datos de HR.

Resulta extraña la carencia de resultados publicados por subgrupos en los ensayos clínicos. El análisis por subgrupos publicado en el informe del NICEError: Reference source not found indica que la eficacia parece restringirse al subgrupo de pacientes con CVF≤80%, y teniendo en cuenta que los que tenían CVF<50% no estaban incluidos, se refiere a aquellos con CVF 50-80%. Según el propio informe, habitualmente se considera FPI leve a la que presenta una CVF entre 70% y 80%, y moderada entre 50% y 70%. Por tanto, la restricción a este subgrupo de 50-80% es prácticamente la misma que supone la indicación de FPI leve-moderada.


La diferencia de resultados en pacientes con distinta CVF puede estar relacionada con la menor supervivencia de los pacientes con peor CVF.
El informeNICEError: Reference source not found rehace el mismo análisis por subgrupos excluyendo a los pacientes con patrón obstructivo o borderline, considerado por medio de una ratio FEV1/CVF<0,8. La mayor presencia de pacientes con este patrón en el estudio PIPF-006 podría determinar su peor resultado en la variable principal (descenso de CVF), inconsistente con el otro estudio (ver figura 3). Estos datos están censurados en el informe NICEError: Reference source not found. El reanálisis excluyendo los pacientes con patrón obstructivo o borderline, confirman la diferencia de subgrupos.

Figura 3.


B. Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital


  • Taniguchi et al. Pirfenidone in idiopathicpulmonary fibrosis.EurRespir J. 2010Error: Reference source not found.




  • La dosis empleada en el estudio (1800mg/día) fue menor a la utilizada en los ensayos CAPACITY y ASCEND (2403 mg/día), que es la que ha sido recomendada en ficha técnica.

  • Con respecto al comparador empleado, creemos que en el momento de la realización del estudio podría haberse utilizado cualquiera de las alternativas indicadas al inicio del presente informe, pues aunque sin indicación expresa en FPI, se han venido utilizando comúnmente en la práctica clínica. Por tanto, placebo no puede considerarse un comparador adecuado.

  • Los pacientes incluidos en el estudio, en base a las pruebas pulmonares funcionales, presentaban un deterioro funcional relativamente leve, hecho que se deberá tener en cuenta en el momento de utilizar el fármaco en la práctica clínica.

  • Las variables evaluadas son utilizadas en el seguimiento de los pacientes en la práctica clínica, pero son variables intermedias, por lo que para la evaluación del fármaco hubiera sido más aconsejable la medida de variables finales, como la supervivencia global o la calidad de vida de los pacientes. En este caso nos podemos centrar en variables predictoras de mortalidad, como SpO2y DLcoError: Reference source not foundno obteniéndose diferencias significativas entre los grupos de tratamiento.



  • Noble et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011Error: Reference source not found.




  • Con respecto al comparador empleado, creemos que en el momento de la realización del estudio podría haberse utilizado cualquiera de las alternativas indicadas al inicio del presente informe, pues aunque sin indicación expresa en FPI, se han venido utilizando comúnmente en la práctica clínica. Por tanto, placebo no puede considerarse un comparador adecuado.

  • Los pacientes incluidos en ambos ensayos, en base a las pruebas funcionales pulmonares, presentaban un deterioro funcional leve a moderado, hecho que se deberá tener en cuenta en el momento de utilizar el fármaco en la práctica clínica.

  • Ensayo PIPF-004: Se evalúa como variable principal el cambio en el porcentaje de CVF, que, según las guías de práctica clínicaError: Reference source not found, es la medida de función pulmonar que mejor predice la mortalidad, resultando una diferencia estadísticamente significativa. Además, se estima que la diferencia mínima clínicamente importante es de 2% a 6%, siendo la diferencia absoluta entre el valor inicial y el de la semana 72 de 4,4%. Sin embargo, la diferencia en esta variable no resultó significativa en el PIPF-006, siendo el resultado inconsistente.

  • Ensayo PIPF-006: Se obtuvo una diferencia significativa en el cambio en la distancia recorrida en PM6M. Este parámetro se considera un factor predictor de mortalidad en las guías de práctica clínicaError: Reference source not found, asociándose una reducción de más de 50 metros en la distancia recorrida con un aumento de la mortalidad. La diferencia mínima clínicamente importante se establece en una distancia de 24-45 metros, siendo, por tanto, significativa en este estudio, pues la diferencia absoluta fue de 31,8 metros. La diferencia en esta variable no resultó significativa en el PIPF-004.



  • King Jr TE, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, et al. A phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2014Error: Reference source not found.




  • Con respecto al comparador empleado, creemos que en el momento de la realización del estudio podría haberse utilizado cualquiera de las alternativas indicadas al inicio del presente informe, pues aunque sin indicación expresa en FPI, se han venido utilizando comúnmente en la práctica clínica. Por tanto, placebo no puede considerarse un comparador adecuado.

  • Los pacientes incluidos en ambos ensayos, en base a las pruebas pulmonares funcionales, presentaban un deterioro funcional leve a moderado, hecho que se deberá tener en cuenta en el momento de utilizar el fármaco en la práctica clínica, ya que se desconoce el efecto en pacientes con deterioro funcional grave.

  • En este estudio, las variables clínicamente relevantes, aunque evaluadas como objetivos secundarios, fueron la tasa de mortalidad por cualquier causa y la tasa de mortalidad debida a la FPI. Además, según el análisis preespecificado, se llevó a cabo un análisis combinado con los resultados obtenidos en los ensayos PIPF-004 y PIPF-006. Mientras que en el ASCEND no se encontró diferencia estadísticamente significativa, sí la hubo en el análisis combinado, tanto para la mortalidad producida por cualquier causa como para la producida por la FPI.

C. Relevancia clínica de los resultados


C.1 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica.
Actualmente, pirfenidona tiene indicación autorizada en el tratamiento de FPI tanto por la EMA como por la FDA. Para su aprobación, la EMA se basó en los dos ensayos pivotales CAPACITY, aunque la FDA pidió al laboratorio datos adicionales al presentar inconsistencia entre los resultados del objetivo principal de los ensayos PIPF-004 y 006. Por ello se inició el ensayo ASCEND, que ha llevado finalmente a pirfenidona a ser aprobada por la FDA.

En el ensayo de Taniguchi y colaboradores, hubo diferencia estadísticamente significativa para la variable principal, cambio en la CV desde el inicio hasta la semana 52. Según las guías de práctica clínica, el descenso en la CVF es la medida de la función pulmonar que mejor predice la mortalidadError: Reference source not found, demostrando Du Bois et al21 que los pacientes con una disminución ≥10% en la CVF en 24 semanas tienen casi 5 veces más riesgo de fallecer en el año siguiente (HR: 4,78; IC95%: 3,12 a 7,33), y aquellos con un descenso del 5-10% tienen más del doble de riesgo de mortalidad (HR: 2,14; IC95%: 1,43 a 3,20). Se estima que la diferencia mínima clínicamente importante en la variación de la CVF es de 2-6%. En este caso, la variable se midió en términos de volumen, por lo que no podemos valorar su importancia. En cuanto a la SLP, medida como variable secundaria, se observó una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo que recibió pirfenidona a altas dosis y el grupo placebo, pero no se indicó el valor del HR ni se llegó a obtener el valor de la mediana.


Figura 4. Curvas de Kaplan-Meier para SLP. Taniguchi et al.


En los ensayos pivotales CAPACITY, la variable principal (cambio en el porcentaje de CVF predicha desde el inicio hasta la semana 52) es una variable intermedia, que no aporta gran relevancia clínica. Si la tenemos en cuenta por su valor como factor predictor de mortalidad, podemos ver que sólo presentó diferencia estadísticamente significativa en uno de los ensayos (PIPF-004), encontrando inconsistencia en el resultado. Además, la diferencia en porcentaje de cambio en la CVF entre el grupo que recibió pirfenidona y el grupo placebo fue de 4,4% en el PIPF-004, siendo la DMCI de 2 a 6%, que aunque significativa, no la consideramos clínicamente relevante. Variables clínicamente relevantes se consideran el cambio en el grado de disnea, el tiempo hasta empeoramiento y el cambio en la distancia recorrida en la PM6M, medidas como variables secundarias. En el caso de la disnea y en el tiempo hasta empeoramiento, no existieron diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los dos ensayos. En cuanto al cambio en la distancia recorrida en la PM6M, también es considerada un factor predictor de mortalidadError: Reference source not found, estimándose la DMCI entre 24 y 45 metros. El resultado para esta variable sólo fue estadísticamente significativo en el ensayo PIPF-006, siendo la diferencia entre los grupos de tratamiento de 31,8 metros, pudiendo considerarse de cierta relevancia clínica. En cuanto a la SLP, medida como variable secundaria, sólo fue significativa en el ensayo PIPF-004. En la publicación se incluyó un análisis combinado de los dos ensayos CAPACITY, en el que se observó diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la variable principal, además de SLP, CVF categórica y cambio en la distancia recorrida en la PM6M, aunque en esta variable la diferencia entre los grupos de tratamiento fue de 24 metros, encontrándose en el límite inferior de la DMCI, por lo que no posee relevancia clínica. Con respecto a la SLP, no se alcanzó el evento en la mitad de los pacientes durante el estudio, por lo que no sabemos cómo se comporta el fármaco más allá de las 72 semanas. La variable de mayor relevancia clínica en este ensayo fue la mortalidad, aunque medida como variable exploratoria, y el estudio no fue diseñado con el poder estadístico suficiente como para detectar diferencias en este sentido. Los autores describieron la mortalidad global y la ocurrida durante el tratamiento (medida desde que el paciente inicia el tratamiento hasta 28 días después de la última toma), pudiendo ambas ser producidas por cualquier causa o por la FPI. Se publicaron los resultados del análisis combinado de los dos estudios en los que sólo se obtuvo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a mortalidad durante el tratamiento, relacionada con la FPI. En cuanto a la relevancia de este resultado, es discutible, ya que fueron los investigadores los que designaron arbitrariamente esta clasificación de la mortalidad.

En el ensayo ASCEND, se incluyeron como objetivos secundarios variables relevantes, como la distancia recorrida en la PM6M, la disnea y la mortalidad, observándose diferencia estadísticamente significativa exclusivamente en la primera. Dicha variable fue medida como pacientes que cumplían una de las siguientes condiciones: disminución en más de 50 metros en la distancia recorrida en la PM6M o fallecimiento, desconociendo el valor absoluto de la diferencia en la distancia recorrida, por lo que no podemos valorar la magnitud de la relevancia clínica. La mortalidad fue evaluada como variable secundaria, clasificada arbitrariamente como mortalidad por cualquier causa o durante el tratamiento de FPI, medida esta última en el tiempo transcurrido entre la aleatorización y 28 días tras la administración de la última dosis. Los resultados para el ensayo ASCEND en las dos categorías fueron sin significación estadística. En el estudio publicado incluyeron un análisis combinado de los ensayos CAPACITY y ASCEND en cuanto a las dos categorías de mortalidad, resultando de esta manera las diferencias estadísticamente significativas tanto para la mortalidad por cualquier causa como para la mortalidad durante el tratamiento. En cualquier caso, no se publicaron las curvas de Kaplan-Meier para estas variables, desconociendo el comportamiento del fármaco más allá de las 52 semanas.

C.2 La evidencia de equivalencia terapéutica.


Al comienzo del presente informe estimamos la triple terapia con N-acetilcisteína, azatioprina y prednisona, y N-acetilcisteína en monoterapia, como alternativas terapéuticas a la utilización de pirfenidona. En base a las evidencias aportadas por los últimos ensayos publicados, IFIGENIA22 y PANTHERError: Reference source not found,23, consideramos que se deben hacer algunas puntualizaciones. Ante los resultados no concluyentes del estudio IFIGENIA sobre la triple terapia, se esperaron los del estudio PANTHER, en los que se pone de manifiesto que la triple terapia produce un aumento en la morbimortalidad, por lo que estimamos que no debería considerarse como una opción de tratamiento. En cuanto a la monoterapia con N-acetilcisteína, en el ensayo IFIGENIA sí se observó una tendencia positiva en cuanto a la menor disminución en la CV a doce meses en el grupo que recibió triple terapia frente al grupo controlado con azatioprina y prednisona, por lo que entendemos que el efecto beneficioso pudo ser aportado por la N-acetilcisteína. Aunque en el ensayo PANTHER se concluyó que la monoterapia no aportaba ningún beneficio sobre placebo, creemos que serían necesarios nuevos datos antes de desestimar la utilización de N-acetilcisteína en monoterapia.
C.3 Alternativas terapéuticas equivalentes (ATE)
No procede.

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