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3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias

Antes de iniciar el tratamiento, se deben valorar el estadio de la enfermedad, losfactores pronósticos y las comorbilidades.

Las posibilidades terapéuticas sonError: Reference source not found:

a) tratamientos antifibróticos;

b) evitar los factores agravantes de la enfermedad (reflujo gastroesofágico, infecciones respiratorias, hipertensión pulmonar, tabaquismo);

c) tratar los síntomas, principalmente tos y disnea;

d) tener siemprepresente el trasplante pulmonar en casos que cumplan criterios;

e) ofrecer terapia paliativa en la fase final de la enfermedad.


En el pasado, el tratamiento iba dirigido a minimizar la inflamación y disminuir su progresión hacia fibrosis. Sin embargo, parece ser que la fibrosis no es consecuencia de una inflamación sino de una alteración en la reparación a nivel de los tejidos epitelio-mesenquimales, lo que explicaría que pocos pacientes responden a terapias antiinflamatorias e inmunomoduladoras, manteniéndose un pronóstico pobre.

 

Tratamiento farmacológico:En el presente informe hemos incluído N-acetilcisteína en monoterapia y la triple terapia con N-acetilcisteína, azatioprina y prednisona como alternativas terapéuticas, según han sido empleadas en la práctica clínica; aunque la eficacia de estos tratamientos es actualmente controvertida en base a los últimos ensayos clínicos publicados.

La evolución de las distintas opciones terapéuticas empleadas en FPI, así como la evidencia que la sustenta, se encuentra detallada en el apartado 5.3.a Revisiones sistemáticas publicadas.


Tratamiento no farmacológicoError: Reference source not found:


  • Oxigenoterapia domiciliaria: Se recomiendaadministrar oxigenoterapia crónica domiciliaria ante laconstatación de hipoxemia significativa en reposo o en la PM6M(SaO2 ≤ 88%) (recomendación consistente, calidad de evidenciamuy baja).




  • Rehabilitación respiratoria: Produce mejora en la distancia recorrida en la PM6M y enla calidad de vidarelacionada con la salud. Sin embargo, no están documentadoslos efectos beneficiosos sobre la supervivenciaa largo plazo. Estudios recientes con seguimiento a 6 meses muestranque se consiguen más beneficios duraderos cuando la enfermedad es leve. Sería recomendableincluir a pacientes con FPI en un programa de rehabilitación respiratoriaantes de que la enfermedad alcance estadios evolucionados(recomendación débil, calidad de evidencia baja).




  • Terapia celular y génica: Actualmente se encuentran en fase de estudio experimental.




  • Cuidados paliativos: Deben ir encaminados a mejorar la calidadde vida de los pacientes y sus familias frente a los problemasinherentes a esta enfermedad progresiva y, hasta ahora, incurable. Es importante la identificación, valoración y tratamientoprecoces de síntomas como el dolor, la disnea y la tosincoercible, así como cualquier otro síntoma relacionado con laprogresión de la enfermedad. De este modo, se recomienda que los cuidados paliativossean considerados parte integrante del tratamiento global de la FPI(recomendación consistente, calidad de evidencia muy baja).




  • Trasplante pulmonar: Es el único tratamiento para la FPI enestadios evolucionados que ocasiona una importante mejoría funcionale incremento de la supervivencia a 1, 5 y 10 años del 74, el 45y el 22%, respectivamente7. Estas tasas son significativamente inferiores a las observadas en los pacientes trasplantados por otrasenfermedades respiratorias pero, aunque los resultados sean peores, por el momento es laúnica alternativa terapéutica eficaz, superando todavía los resultadosdel mejor tratamiento farmacológico disponible. Por ello, los pacientes que presentan FPI con enfermedad progresiva deben evaluarse enuna unidad de trasplante pulmonar, independientemente del tipode tratamiento médico que reciban, siempre que no existan contraindicacionespara tal procedimiento quirúrgico; siendo la recomendación tanto en el consenso internacional 8como en la normativa nacional para la selección de candidatos a trasplante pulmonar9, que la remisión al centro se lleve a cabo lo más precozmente posible.

    1. Características comparadas con otras alternativas similares

Alternativas disponibles en el Hospital para la misma indicación:




Tabla Nº3 Características diferenciales comparadas con otras alternativas similares

Nombre

Pirfenidona

Monoterapia: N-acetilcisteína10

Triple terapia: N-acetilcisteína + azatioprina11 + prednisona12

Presentación

267mg, cápsulas duras

600 mg, comprimidos efervescentes




Posología

801mg/8 horas

600mg/8 horas

600mg/8 horas + 150mg/24 horas + 10-20mg/ 24 horas

Indicación aprobada en FT

Tratamiento de FPI leve a moderada en adultos.

Reducción de la viscosidad de las secreciones mucosas, facilitando su expulsión, en procesoscatarrales y gripales para adultos.

Azatioprina: se utiliza como antimetabolito inmunosupresor sólo o, generalmente en combinación con otros agentes normalmente corticosteroides), en procesos en los que sea preciso modificar la respuesta inmunitaria.

Prednisona: Enfermedades bronquiales y pulmonares:

- Asma bronquial. Se recomienda la administración concomitante de broncodilatadores.

- Enfermedades intersticiales pulmonares como la fibrosis pulmonar.



Efectos adversos

A nivel gastrointestinal (náusea, anorexia, malestar abdominal, diarrea), rash, fotosensibilidad y mareo.

Somnolencia, trastornos gastrointestinales.

Infecciones, trastornos gastrointestinales, cardíacos, respiratorios, metabólicos y alteraciones nerviosas, musculoesqueléticas y del sistema reproductor13.

Conveniencia

Único fármaco con indicación expresa en el tratamiento de FPI.

Eficacia controvertida en base a los últimos ensayos publicados.

Eficacia controvertida en base a los últimos ensayos publicados.


  1. ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.




    1. Mecanismo de acción14.


Aunque no se conoce bien todavía, los datos disponibles indican que tiene propiedades antifibróticas y antiinflamatorias tanto in vitro como en modelos animales de fibrosis pulmonar.Pirfenidona atenúa la proliferación de fibroblastos, la producción de citocinas y proteínasrelacionadas con la fibrosis y el aumento de la biosíntesis y la acumulación de matriz extracelular enrespuesta a citocinas que son factores de crecimiento, como el factor de crecimiento transformantebeta (TGF-β) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).

    1. Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación.

AEMPS: Tratamiento de FPI leve a moderada en adultos. [28/02/2011]

EMA: Tratamiento de FPI leve a moderada en adultos. [28/02/2011]

FDA: Tratamiento de FPI. [15/10/2014]




    1. Posología, forma de preparación y administraciónError: Reference source not found.

La dosis diaria recomendada es de tres cápsulas de 267 mg tresveces al día con alimentos, o un total de 2.403 mg/día. Se debe aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diariarecomendada durante un período de 14 días de la forma siguiente:

• Días 1 a 7: una cápsula, tres veces al día (801 mg/día)

• Días 8 a 14: dos cápsulas, tres veces al día (1.602 mg/día)

• A partir del día 15: tres cápsulas, tres veces al día (2.403 mg/día)

En ningún caso se recomiendan dosis superiores a 2.403 mg/día.



Dosis omitidas:

Los pacientes que dejen de tomar el tratamiento durante 14 días consecutivos o más,deben reiniciar el tratamiento con un aumento gradual de la dosis durante las 2 primerassemanas hasta alcanzar la dosis diaria recomendada.

Si el tratamiento se interrumpe durante menos de 14 días consecutivos, podrá reanudarse con la dosisdiaria recomendada previa sin necesidad de un aumento gradual.

Las cápsulas deben tragarse enteras, con agua y alimentos, para reducir la posibilidad de aparición de náuseas y mareos.



    1. Utilización en poblaciones especialesError: Reference source not found.





  • Pediatría: No debe utilizarse en población pediátrica.

  • Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajuste de dosis en pacientes de 65 años de edad o mayores.

  • Insuficiencia renal:

    • Leve o moderada: No es necesario ajustar la dosis.

    • Grave: No se recomienda su uso en caso de ClCr<30ml/min o enfermedad renal terminal que precise diálisis.

  • Insuficiencia hepática: Vigilar la función hepática durante el tratamiento y realizar los ajustes necesarios de la dosis en caso de elevación de las enzimas hepáticas.

    • Leve o moderada (clases A y B de Child-Pugh): No es necesario ajustar dosis, pero ante la posibilidad de elevación de la concentración plasmática, se recomienda precaución en esta población. Vigilancia estrecha para detectar signos de toxicidad, especialmente si el paciente toma un inhibidor de CYP1A2.

    • Grave o enfermedad hepática terminal: No estudiado, por lo que no debe utilizarse.


    1. FarmacocinéticaError: Reference source not found.

-Absorción:La administración con alimentos reduce la Cmax en un 50% y tiene un efecto menor en el AUC que cuando de administra en ayunas. La incidencia de acontecimientos adversos (náuseas y mareos) fue menor en condiciones posprandiales, por lo que se recomienda administrar con alimentos.

- Distribución: Se une entre un 50% y un 58% a proteínas plasmáticas, sobre todo a albúmina sérica, siendo la distribución a los tejidos modesta (70L).

- Biotransformación: Entre un 70 y un 80% se metaboliza mediante CYP1A2, y en menor proporción por otras isoenzimas CYP, como CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1. No se ha detectado actividad farmacológica en el metabolito principal (5-carboxi-pirfenidona).

- Eliminación:El aclaramiento por vía oral parece ser modestamente saturable. Aproximadamente el 80% de la dosis se elimina en orina en las 24 horas siguientes a su administración, excretándose en forma de metabolito (5-carboxi-pirfenidona), mientras que sólo un 1% se excreta intacta en orina.

  1. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.




5.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

A continuación se describe la búsqueda bibliográfica:




  • ClinicalTrials.gov:Resultados obtenidos a partir de búsqueda avanzada, utilizando los términos “PIRFENIDONE” , “AND”, “IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS”, y acotando por ensayos con status “COMPLETED”. Obtuvimos un total de cinco ensayos:




    • Three-Arm study of the safety and efficacy of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Noble PW et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011 May 21;377(9779):1760-9. (PIPF-004, Capacity 2).




    • Safety and efficacy of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Noble PW et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011 May 21;377(9779):1760-9. (PIPF-006, Capacity 1).




    • Efficacy and safety of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF): King TE Jr,et al. ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2083-92.




    • Clinicalefficacy and safety of pirfenidone in patientswithidiopathicpulmonary fibrosis (se descarta por tratarse de un ensayo fase 2).




    • Safety and PK study of BIBF 1120 in Japanesepatientswith IPF (se descarta por ser un ensayo centrado en la seguridad de BIBF 1120 (nintedanib)).




  • PubMed: Llevamos a cabo una búsqueda con los siguientes términos: (randomizedcontrolledtrial[PublicationType] AND (pirfenidone) AND (idiopathicpulmonary fibrosis).Obtuvimos un total de 11 artículos, de los que seleccionamos tres, en los que se publicaban los resultados de un total de cuatro ensayos clínicos fase III:




    • Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis.Taniguchi H, et al. EurRespir J. 2010 Apr;35(4):821-915.




    • Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials.Lancet. 2011May 21;377(9779):1760-9. (PIPF-006, Capacity 1 y PIPF-004, Capacity 2) (Ensayos pivotales)16.




    • A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis.N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2083-92. (ASCEND)17.



5.1.b Variables utilizadas en los ensayos





Tabla nº 4.

Variables empleadas en el ensayo clínico de Taniguchi et alError: Reference source not found.



EFICACIA

Enunciado


Descripción

Variable intermedia o final

Variable principal

Cambio en la CV

Cambio en los valores de CV desde el inicio hasta la semana 52.

Variable intermedia

Variable secundaria

SLP

Definida como muerte y/o disminución de ≥10% en los valores de CV desde el inicio hasta la semana 52.

Variable compuesta (Intermedia + final). El mayor peso, por su incidencia, lo tiene la variable intermedia.

Variable secundaria

Cambio en el menor valor de SpO2 durante la prueba 6MET

Modificación sufrida en el valor mínimo de SpO2medido en la prueba de 6MET desde el inicio hasta la semana 52.

Variable intermedia

Variable terciaria

DLco

Cambios en los niveles de DLco desde el inicio hasta la semana 52.

Variable intermedia

SEGURIDAD

Enunciado


Descripción

Variable intermedia o final

Variable secundaria

Frecuencia y severidad reacciones adversas




Variable final



Tabla nº 5.

Variables empleadas en el ensayo clínico de Noble et al (CAPACITY)Error: Reference source not found.



EFICACIA

Enunciado (1)

Descripción (2)

Variable intermedia o final (3)

Variable principal

Cambio absoluto en el porcentaje de CVF predicho.

Mediana de cambio absoluto en el valor de CVF predicho desde el inicio hasta la semana 72.

Variable intermedia

Variable secundaria

CVF categórica

Modificación en los valores de CVF≥10% según una escala de 5 categorías: disminución severa≥20%; disminución moderada<20% pero ≥10%; disminución leve<10% pero ≥0%; leve mejoría>0% pero<10%; y mejoría moderada≥10%.

Variable intermedia

Variable secundaria

SLP

Tiempo hasta que ocurra uno de los siguientes eventos: disminución de ≥10% en el porcentaje de CVF predicho, ≥15% de disminución en el porcentaje de DLCO previsto o muerte.

Variable compuesta (Intermedia + final). El mayor peso, por su incidencia, lo tiene la variable intermedia.

Variable secundaria

Tiempo hasta el empeoramiento FPI

Tiempo hasta que ocurra alguno de los siguientes eventos: exacerbación aguda, muerte, trasplante pulmonar o ingreso en hospital por problemas respiratorios.

Variable combinada de variables finales.

Variable secundaria

Disnea

Mediana del cambio en el grado de disnea según el cuestionario de la falta de aliento de la Universidad de California en San Diego (UCSD SOBQ). Toma valores que van de 0 a 120 (puntuaciones mayores indican mayor falta de aliento).

Variable final

Variable secundaria

Distancia recorrida en PM6M

Mediana del cambio en la distancia recorrida en PM6M

Variable final

Variable secundaria

Menor SpO2 durante PM6M

Mediana del cambio en el peor valor del porcentaje de SpO2durante PM6M.

Variable intermedia

Variable secundaria

Cambio absoluto en el porcentaje de DLco predicho

Mediana del cambio absoluto en el valor del porcentaje de DLco predicho.

Variable intermedia

Variable secundaria

Fibrosis según HRCT

Cambio categórico en el grado de fibrosis, diagnosticada por HRCT; clasificado en 5 categorías: Mucho mejor, mejor, igual, peor o mucho peor.

Variable intermedia

Variable exploratoria

Mortalidad

Medida como mortalidad global (por cualquier causa o debida a la FPI) y mortalidad durante el tratamiento, definida como ocurrida en el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta 28 días después de tomar la última dosis (por cualquier causa o debida a la FPI).

Variable final

SEGURIDAD

Enunciado


Descripción

Variable intermedia o final

Variable secundaria

Frecuencia y severidad reacciones adversas




Variable final



Tabla nº 6.

Variables empleadas en el ensayo clínico de King et al (ASCENDError: Reference source not found).



EFICACIA

Enunciado

Descripción

Variable intermedia o final

Variable principal

Pacientes que presentan un cambio en el porcentaje de CVF predicho≥10% o fallecen.

Medido como disminución absoluta de 10 puntos porcentuales en el porcentaje predicho de CVF o muerte; o no disminución en el porcentaje de CVF predicha.

Variable compuesta (Intermedia + final). El mayor peso, por su incidencia, lo tiene la variable intermedia.

Variable secundaria

Cambio en la distancia recorrida en PM6M

Pacientes con una disminución≥50 metros en la distancia recorrida en PM6Mo fallecimiento, desde el inicio hasta la semana 52.

Variable combinada, final

Variable secundaria

SLP

Tiempo hasta la aparición de cualquiera de los siguientes eventos: Disminución confirmada de ≥10 puntos porcentuales en el porcentaje de CVF predicho; disminución confirmada de ≥50 metros en la distancia recorrida en PM6M; o muerte.

Variable combinada (finales + intermedia)

Variable secundaria

Disnea

Grado de disnea según el

UCSD SOBQ. Toma valores que van de 0 a 120 (puntuaciones mayores indican mayor falta de aliento). Se registraron los pacientes que presentaron un incremento de≥20 puntos en el cuestionario o fallecieron.



Variable final

Variable secundaria

Tasa de mortalidad por cualquier causa




Variable final

Variable secundaria

Tasa de mortalidad por FPI

Tasa de mortalidad provocada por FPI durante el periodo comprendido desde el inicio hasta 28 días después de la última dosis del fármaco.

Variable final

SEGURIDAD

Enunciado


Descripción

Variable intermedia o final

Variable secundaria

Frecuencia y severidad reacciones adversas

Según el Medical DictionaryforRegulatoryActivities, versión 11.0.

Variable final


5.2.a Resultados de los ensayos clínicos




Tabla 7.

Referencia:Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, Ogura T, Azuma A, Suga M, et al. Pirfenidone in idiopathicpulmonary fibrosis.EurRespir J. 2010 Apr;35(4):821-9Error: Reference source not found.

Breve descripción:

-Nº de pacientes: 275, de los cuales 8 fueron excluidos. Los 267 restantes fueron aleatorizados a uno de los siguientes grupos: Pirfenidona HD, pirfenidona LD y placebo (108, 55 y 104 pacientes respectivamente).

-Diseño: Fase III, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo.

-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Pirfenidona altas dosis (HD)/ pirfenidona bajas dosis (LD)/placebo.

-Criterios de inclusión: Adulto de edad comprendida entre 20 y 75 años con diagnóstico de FPI basado en criterios establecidos, y que cumplan los siguientes criterios con respecto a SpO2.

1) Diferencia ≥5% en el nivel de desaturación de oxígeno (SpO2) en reposo y el mínimo valor obtenido en la prueba 6MET.

2) Valor mínimo de SpO2 obtenido durante la prueba 6MET ≥85%.

-Criterios de exclusión:

1) Disminución de los síntomas en los seis meses previos;

2) Uso de inmunosupresores y/o corticoides orales a dosis mayores de 10mg diarios durante los tres meses previos;

3) Características clínicas de neumonía intersticial idiopática distintas a FPI;

4) Evidencia conocida de hipertensión pulmonar, asma, tuberculosis, bronquiectasias, aspergilosis o infección respiratoria severa coexistente.

-Pérdidas:Pirfenidona HD: 40; pirfenidona LD: 15 y placebo: 31 (hemos considerado sólo a los pacientes que completaron el tratamiento).

-Tipo de análisis: ITT.



- Cálculo de tamaño muestral: Se determinó sobre la base de simulaciones que proporcionarían un poder estadístico de 0,8 para detectar diferencias asumidas en los cambios medios en el valor más bajo de SpO2, desde el inicio a la semana 52 entre los dos grupos, con un nivel de significación de 0,1.

Resultados

Variable evaluada en el estudio

Pirfenidona HD

N= 104

Pirfenidona LD

N= 54

Placebo

N= 103

Diferencia de medias (IC 95%)1

p

Resultado principal

-Cambio en la CV desde el inicio hasta la semana 52 (Litros).


-0,09 ± 0,02


-0,08 ± 0,03


-0,16 ± 0,02


0,07 (0,065-0,075)

0,08 (0,072-0,088)


0,0416
0,0394

Variable evaluada en el estudio

Pirfenidona HD

N= 99

Pirfenidona LD

N= 53

Placebo

N= 100

Diferencia de medias (IC 95%)1

p

Resultados secundarios de interés

- Cambio en el valor más bajo de SpO2 obtenido durante 6MET.




1,7± 0,35



-0,84 ± 0,48




-1,53 ± 0,35



-0,17 (-0,268-(-0,072))

0,69 (0,556-0,824)



0,7393
0,2485

Variable evaluada en el estudio

Pirfenidona HD

N= 96

Pirfenidona LD

N= 51

Placebo

N= 98

Diferencia de medias (IC 95%)1

p

Resultados terciarios de interés

-Cambios en el DLco3



-0,88



-0,51


-1,36


---

---


0,2317

0,0768

0,4379 (HD/LD)

Variable evaluada en el estudio

Pirfenidona HD

N= 106

Pirfenidona LD

N= 55

Placebo

N= 104

HR (IC95%)

p

Resultados secundarios de interés

- SLP2


61


29

64

---



0,0280
0,0655

1Hemos utilizado la calculadora de R.Saracho para variables contínuas.

2Valores de HR no indicados en el estudio.

3Valores de desviación estándar no incluidos en el estudio, por lo que no se puede calcular la diferencia de medias.




Tabla 8.

ReferenciaError: Reference source not found: Noble P, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, Glassberg MK, Kardatzke D, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials.Lancet. 2011;377:1760-9.

Breve descripción:

-Nº de pacientes:



  • PIPF-004: 435 pacientes fueros aleatorizados a tres grupos: Pirfenidona HD, pirfenidona LD y placebo (174, 87 y 174 pacientes respectivamente).

  • PIPF-006: 344 fueron aleatoriamente asignados a dos grupos: Pirfenidona (171) y placebo (173).

-Diseño: Fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Pirfenidona/placebo.

-Criterios de inclusión:


  • Edad comprendida entre 40 y 80 años, con diagnóstico de FPI en los 48 meses previos y sin evidencias de mejora en los indicadores de gravedad de enfermedad en el año anterior.

  • CVF predicha de, al menos, 50%,

  • DLCOpredicho de, al menos, 35%,

  • Valores predichos para CVF y DLCO, de 90% o menos;

  • Distancia recorrida en PM6M de, al menos, 150 metros.

-Criterios de exclusión:

  • Enfermedad obstructiva de las vías aéreas,

  • Enfermedad del tejido conectivo,

  • Explicación alternativa para la enfermedad del tejido intersticial,

  • Inclusión en lista de espera de transplante de pulmón.

-Pérdidas: Hemos considerado sólo a los pacientes que completaron el tratamiento.

  • PIPF-004: Pirfenidona HD: 13; pirfenidona LD: 5; placebo: 8.

  • PIPF-006: Pirfenidona: 13; placebo: 9.

-Tipo de análisis: ITT.

- Cálculo de tamaño muestral: No especificado.



Resultados

Variable evaluada en el estudio

Pirfenidona HD

PIPF-004

N= 174

PIPF-006

N= 171

Placebo
PIPF-004

N= 174

PIPF-006

N= 173

Diferencia

p

NNT (IC 95%)

Resultado principal

-Cambio absoluto en el porcentaje de CVF predicha desde el inicio a la semana 72.

  • PIPF-004

  • PIPF-006

-8% ± 16,5

-9% ±19,6

-12.4% ± 18,5

-9,6% ± 19,1

4,4% (0,7-9,1)

0,6% (-3,5-4,7)

0,001

0,501


Resultados secundarios de interés

-CVF categórica (Escala con 5 niveles)1.

  • PIPF-004

  • PIPF-006


-Mediana de cambio en el grado de disnea2.

  • PIPF-004

  • PIPF-006


-Mediana de cambio en la distancia PM6M (m).

  • PIPF-004

  • PIPF-006


-Mediana de cambio en el valor mínimo de SpO2 medido el PM6M.

  • PIPF-004

  • PIPF-006


-Mediana de cambio en el porcentaje predicho de DLco.

  • PIPF-004

  • PIPF-006

-Cambio en el grado de fibrosis según HRCT3.

  • PIPF-006

35 (20%)

39 (23%)


12,1

11,9


-60,4

-45,1

-1,5

-1,9

-7,9

-9,8

NA

60 (35%)

46 (27%)


15,2

13,9


-76,8

-76,9

-2,3

-1,3

-9,9

-9,2

NA

-14,4% (-23,6%-(-5,1%))

-3,8% (-12,9%-5,3%)


-3,1 (-8,5-2,3))

-2 (-7,6-3,6))


16,4 (-10,9-43,7)

31,8 (3,2-60,4))

0,8 (-0,2-1,8))

-0,5 (-1,7-0,7)

2 (-0,4-4,4)

-0,5 (-3,2-2,2)

NA

0,001

0,440


0,509

0,604


0,171

0,0009

0,087

0,893

0,145

0,996

0,894

7 (5-20)


Variable evaluada en el estudio

Pirfenidona HD

PIPF-004

N= 174

PIPF-006

N= 171

Placebo
PIPF-004 N= 174

PIPF-006 N= 173

HR (IC 95%)

p

Resultados secundarios de interés

-SLP

  • PIPF-004

  • PIPF-006


-Tiempo hasta empeoramiento de FPI

  • PIPF-004

  • PIPF-006


---

---


---

---


---

---


---

---


0,64 (0,44-0,95)

0,84 (0,58-1,22)


0,84 (-0,5-1,42)

0,73 (0,43-1,24)


0,023

0,355


0,515

0,248

1 Escala de 5 categorías: disminución severa≥20%; disminución moderada<20% pero ≥10%; disminución leve<10% pero ≥0%; leve mejoría>0% pero<10%; y mejoría moderada≥10%.

2Grado de disnea según el cuestionario de la falta de aliento de la Universidad de California en San Diego. Toma valores que van de 0 a 120 (puntuaciones mayores indican mayor falta de aliento).

3Grado de fibrosis clasificado en 5 categorías: Mucho mejor, mejor, igual, igual, peor o mucho peor.




Tabla 8.1

Resultados del análisis combinado de los ensayos PIPF-004 y PIPF-006 (CAPACITY).

Variable evaluada en el estudio y unidad de medida

Pirfenidona HD

N= 345


Placebo

N= 347


Diferencia

p

NNT (IC 95%)

Resultado principal

-Cambio absoluto en el porcentaje de CVF predicha desde el inicio a la semana 721.


-8,5%


-11%


2,5%


0,005



Resultados secundarios de interés

-CVF categórica (Escala con 5 niveles) 2.
-Mediana de cambio en el grado de disnea3.
-Mediana de cambio en la distancia PM6M.

-Mediana de cambio en el valor mínimo de SpO2 medido el PM6M.

-Mediana de cambio absoluto en el porcentaje predicho de Dlco.


74 (21%)

12

-52,8
-1,7


-8,8


106 (31%)

14,5

-76,8
-1,8


-9,6


-9,1% (-15,6% - (-2,6%))
-2,5 (-6,4-1,4)

24 (4,3-43,7)
0,1 (-0,7-0,9))


0,7 (-1,1-2,5)


0,003

0,405

0,0009
0,261


0,301


11 (7-39)

Variable evaluada en el estudio

Pirfenidona HD

N= 345

Placebo

N= 347


HR (IC 95%)

p

Resultados secundarios de interés

-SLP.

-Empeoramiento de FPI.


---

---


---

---


0,74 (0,57-0,96)

0,78 (0,54-1,14)


0,025

0,201

Variable evaluada en el estudio

Pirfenidona HD

N= 345

Placebo

N= 347


HR (IC 95%)

p

Resultados de variable exploratoria

-Mortalidad global

-Por cualquier causa

-Relacionada con FPI

-Mortalidad durante el tratamiento4

-Por cualquier causa

-Relacionada con FPI



27 (8%)

18 (5%)

19 (6%)

12 (3%)



34 (10%)

28 (8%)

29 (8%)

25 (7%)



0,77 (0,47-1,28)

0,62 (0,35-1,13)

0,65 (0,36-1,16)

0,48 (0,24-0,95)



0,315

0,117

0,141

0,030

Ds: desviación estándar

1 No se pudo llevar a cabo el cálculo de la diferencia de medias debido a que en el estudio no se indica la desviación estándar.

2 Escala de 5 categorías: disminución severa≥20%; disminución moderada<20% pero ≥10%; disminución leve<10% pero ≥0%; leve mejoría>0% pero<10%; y mejoría moderada≥10%.

3 Grado de disnea según el cuestionario de la falta de aliento de la Universidad de California en San Diego. Toma valores que van de 0 a 120 (puntuaciones mayores indican mayor falta de aliento).

4Definida como ocurrida en el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta 28 días después de tomar la última dosis.


Resultados combinados de los estudios CAPACITY, análisis ITT (informe del laboratorio InterMune)18 (ver figura 2):

Figura 2.




Tabla 9.

ReferenciaError: Reference source not found: King Jr TE, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, et al. A phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2014;370(22):2083-92.


Breve descripción:

-Nº de pacientes: 555 fueron aleatorizados a dos grupos: Pirfenidona y placebo (278 y 277 pacientes respectivamente).

-Diseño: Fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Pirfenidona/placebo.

-Criterios de inclusión:


  • Edad comprendida entre 40 y 80 años, que han recibido confirmación de diagnóstico de FPI.

  • Valores de CVF predichos comprendidos entre 50% y 90%.

  • Valores de DLCO predichos comprendidos entre 30% y 90%.

  • Ratio entre FEV1 y CVF ≥0,8.

  • Distancia recorrida en PM6M≥150 metros.

-Criterios de exclusión:

  • Historia de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

  • Evidencia clínica de infección activa, incluida pero no limitada a bronquitis, neumonía, sinusitis, infección del tracto urinario o celulitis.

  • Tener previsto recibir un trasplante pulmonar durante el año posterior a la aleatorización, o en pacientes residentes en EEUU, estar incluidos en lista de espera para recibir un trasplante pulmonar en el momento de la aleatorización.

-Pérdidas:Pirfenidona 17, placebo 16 (hemos considerado sólo a los pacientes que completaron el tratamiento).

-Tipo de análisis: ITT.



- Cálculo de tamaño muestral: No especificado.

Resultados

Variable evaluada en el estudio

Pirfenidona N= 278

Placebo

N= 277

Diferencia

p

NNT (IC 95%)

Resultado principal

-Pacientes con una modificación en el porcentaje de CVF predicho ≥10% o que fallecieron.


46 (16,5%)


88 (31,8%)


-15,2% (-22,2%-(-8,2%))


<0,001


7 (5-13)

Resultados secundarios de interés

-Pacientes con una disminución en la distancia recorrida en PM6M>50m o fallecimiento.

-Grado de disnea1



72 (25,9%)

81 (29,1%)




99 (35,7%)

100 (36,1%)



-9,8% (-17,5%-(-2,2%))
-7%(-14,7%-0,8%)



0,036

0,16



11 (6-46)



Variable evaluada en el estudio

Pirfenidona N= 278

Placebo

N= 277

HR (IC 95%)

p

Resultados secundarios de interés

-SLP.
-Tasa de mortalidad por cualquier causa.
-Tasa de muerte por FPI2.



134

11 (4%)
3 (1,1%)



164

20 (7,2%)
7 (2,5%)



0,57 (0,43-0,77)

0,55 (0,26-1,15)
0,44 (0,11-1,72)


<0,001

0,1
0,23

1Grado de disnea según el cuestionario de la falta de aliento de la Universidad de California en San Diego. Toma valores que van de 0 a 120 (puntuaciones mayores indican mayor falta de aliento).

2Definida como ocurrida en el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta 28 días después de tomar la última dosis.




Tabla 9.1

Resultados del análisis combinado de los ensayos PIPF-004 y PIPF-006 (CAPACITY) y ASCEND1.

Variable evaluada en el estudio

Pirfenidona HD

N= 623

Placebo

N= 624


HR (IC 95%)

p

Resultados secundarios de interés
-Tasa de mortalidad por cualquier causa.
-Tasa de muerte por FPI2.



22 (3,5%)
7 (1,1%)


42 (6,7%)
22 (3,5%)


0,52 (0,31-0,87)
0,32 (0,14-0,76)


0,01
0,006

1Datos del ensayo ASCEND censurados a 52 semanas.

2Definida como ocurrida en el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta 28 días después de tomar la última dosis.




Tabla 9.2.: Para resultados de análisis de supervivencia:

RAR y NNT a 52 semanas (probabilidades simples).

Resultados del análisis combinado de estudios CAPACITY1 y ASCEND.

Variable evaluada en el estudio y tiempo

Pirfenidona

N= 623

Placebo

N = 624

RAR (IC 95%) * Diferencia Riesgo Absoluto *

p

NNT (IC 95%)*

Resultado principal

-Mortalidad global por cualquier causa


22 (3,5%)


42 (6,7%)


-3,2% (IC95: -5,6% a-0,8%)


0,01


32 ( 18 a 125)

Ref: Altman DG, Andersen PK. Calculating the number needed to treat for trials whose the outcome is time to an event. BMJ 1999; 319: 1492-5

1Datos de los ensayos CAPACITY censurados a 52 semanas.

No se dispone de análisis por subgrupos publicado, ni en los artículos originales, ni en los informes de la EMA y FDA. Sí existe un análisis limitado por subgrupos en el informe NICE19, que resumimos a continuación:


Análisis de los subgrupos con CVF≤80% y >80% en los ensayos CAPACITY (PIPF-004 y 006).Resultados vs. placebo.

Tabla 10.

Variable

Subgrupo CVF≤80%

Subgrupo CVF>80%

Diferencia en la CVF a las 72 semanas

4,33 p=0,0052

1,1 p=0,29

Supervivencia libre de progresión

HR 0,68 p=0,0196

p>0,05 (datos no mostrados)

Mortalidad global

HR 0,56 p=0,0424

Análisis no realizado por baja mortalidad

Mortalidad asociada con la FPI

HR 0,49 p=0,0196

Análisis no realizado por baja mortalidad

Cambio en la distancia caminada en 6 minutos

31,8m* p=0,0017

10,7m p=0,1545

* El menor cambio clínicamente relevante se estima en 30m.

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