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Ensayos Clínicos comparativos.

No se dispone de ningún ensayo clínico comparativo.



    1. Fuentes secundarias sobre seguridad



Informe de evaluación de la EMA:En el informe se pone de manifiesto que la ficha técnica describe adecuadamente el perfil de seguridad de pirfenidona, en base a los datos disponibles, mientras que otros aspectos están cubiertos por el Plan de Gestión de Riesgos. Esto incluye la realización de un registro observacional prospectivo para evaluar la seguridad a largo plazo del fármaco para el tratamiento de la FPI en la práctica clínica habitual.

En Agosto de 2014 la EMA publicó un informe de seguridad actualizado, en el que contaron con datos obtenidos de diferentes estudios, como los CAPACITY, un programa de pacientes europeo o un ensayo post-autorización (PASSPORT (PIPF-025)). Se reportaron casos de angioedema detectados a través de la farmacovigilancia post-comercialización y varios casos de neutropenia. En los estudios CAPACITY se observaron 3 casos de neutropenia; 1 se registró en la semana 72 en el grupo que recibió pirfenidona a bajas dosis; y en el grupo de altas dosis, un paciente con neutropenia grado 2 en la semana 60 y otro de grado 3 a las 4 semanas. En el ensayo PIPF-012, actualmente en curso, se lleva a cabo el seguimiento de 603 pacientes que reciben la dosis aprobada de pirfenidona. Por el momento, la frecuencia de neutropenia grado 2 ó 3 es menor al 1% en 180 semanas, sin registrarse casos de neutropenia grado 4. Los pacientes con neutropenia de grado 3 más allá de 108 semanas fueron casos individuales sin evidencia para apoyar una asociación causal.Hubo un caso de pancitopeniaen un paciente que recibía pirfenidona desde hacía 3 años.Se le practicó una biopsia de médula ósea que no reveló ningún trastorno linfoproliferativo, aunque no se puede descartar un síndrome mieloproliferativo de bajo grado. Después de la interrupción de pirfenidona, el paciente fue diagnosticado de anemia por déficit de hierro, el recuento de plaquetas se mantuvo en el límite inferior del intervalo normal, y la leucopenia continuó.



En base a los datos recogidos, se ha incluido en ficha técnica como reacciones adversas agranulocitosis como trastorno raro, y angioedema como trastorno poco frecuente.


    1. Precauciones de empleo en casos especialesError: Reference source not found



Precauciones

  • Pediatría: No debe utilizarse en población pediátrica.

  • Embarazo:Sin datos en mujeres embarazadas. En animales, pirfenidona y/o sus metabolitos atraviesan la placenta y pueden acumularse en el líquido amniótico. Por precaución, es preferible evitar la utilización de pirfenidona durante el embarazo.

  • Lactancia:Se desconoce si pirfenidonao sus metabolitos se excretan en leche materna. Los datos disponibles en modelos animales han demostrado la excreción y posible acumulación en la leche, por lo que no se puede descartar el riesgo para el lactante. Se debe sopesar la relación beneficio-riesgo antes de decidir si continuar o suspender el tratamiento.

  • Fertilidad:No se han observado efectos perjudiciales para la fertilidad en los estudios preclínicos.

  • Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años de edad o mayores.

  • Insuficiencia renal:

    • IR leve a moderada: No es necesario ajustar dosis.

    • IR grave: En caso de ClCr<30ml/min o enfermedad renal terminal que precise diálisis, no se recomienda su utilización.

  • Insuficiencia hepática: Vigilar la función hepática durante el tratamiento y realizar los ajustes necesarios en la dosis en caso de elevación de las enzimas hepáticas.

    • Leve o moderada (clases A y B de Child-Pugh): No es necesario ajustar dosis, pero ante la posibilidad de elevación de la concentración plasmática, se recomienda precaución en esta población. Vigilancia estrecha para detectar signos de toxicidad, especialmente si el paciente toma un inhibidor de CYP1A2.

    • Grave o enfermedad hepática terminal: No estudiado, por lo que no debe utilizarse.


Advertencias y precauciones especiales de empleo


  • Función hepática: Se han descrito elevaciones de la ALT y AST más de tres veces por encima del límite superior de la normalidad (LSN), aunque rara vez se asoció con elevaciones concomitantes de la bilirrubina sérica total. Se deben realizar pruebas de la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes iniciar tratamiento con pirfenidona, a intervalos mensuales durante los primeros 6 meses y posteriormente cada 3 meses. Si se produce una marcada elevación de las transaminasas hepáticas, se debe ajustar la dosis o suspender el tratamiento. En pacientes con elevaciones confirmadas de ALT, AST o bilirrubina durante el tratamiento, puede que haya que realizar los siguientes ajustes de dosis:

    • Recomendaciones en pacientes con elevación de ALT/AST:En pacientes con elevaciones entre >3 y ≤5 veces el LSN después de iniciar el tratamiento, se debe suspender cualquier medicamento que pueda interferir con pirfenidona, descartar otras causas y vigilar de cerca al paciente. Si está médicamente indicado, se debe reducir o interrumpir la dosis de pirfenidona. Cuando las pruebas de la función hepática vuelvan a estar dentro de los límites normales, se podrá aumentar de nuevo gradualmente la dosis de pirfenidona hasta alcanzar la dosis diaria recomendada, si es que el paciente la tolera. Si la elevación es ≤5 veces el LSN, acompañadas de síntomas o hiperbilirrubinemia, se debe suspender el tratamiento y no volver a reanudarlo en ese paciente.

Si la elevación está> 5 veces por encima del LSN, acompañadas de síntomas o hiperbilirrubinemia, se debe suspender el tratamiento y no volver a reanudarlo en ese paciente.

  • Pacientes con insuficiencia hepática:Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B de Child-Pugh), debido a la posibilidad de una mayor exposición a este medicamento. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad, especialmente si están tomando al mismo tiempo un inhibidor conocido de CYP1A2. Pirfenidona no se ha estudiado en personas con insuficiencia hepática grave, por lo que no se recomienda su administración a esos pacientes.

  • Reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad: Durante el tratamiento se debe evitar o reducir al mínimo la exposición directa al sol (y a lámparas de rayos UVA). Se recomiendael uso diario de cremas de protección solar y ropa que proteja de la exposición al sol, y evitar otros medicamentos quecausan fotosensibilidad. El paciente debe informar al médico si presenta síntomas de reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad. Las reacciones graves de fotosensibilidad son poco frecuentes. En los casos leves o graves de reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad, es posible que haya que ajustar la dosis o interrumpir temporalmente el tratamiento.

  • Angioedema: Se han recibido notificaciones de angioedema (algunas graves), como hinchazón de la cara, labios y/o lengua que pueden estar asociadas con dificultad para respirar o respiración sibilante. Por lo tanto, los pacientes que desarrollen signos o síntomas de angioedema tras la administración de pirfenidona deben suspender inmediatamente el tratamiento y no volver a reanudarlo.

  • Mareos: En los ensayos, la mayoría de los pacientes que experimentaron mareos tuvieron un único episodio, resolviéndose en su mayoría, con una mediana de duración de 22 días. Si los mareos no mejoran o se hacen más intensos, es posible que haya que ajustar la dosis o incluso interrumpir el tratamiento. Por tanto, los pacientes deben saber cómo reaccionan a este medicamento antes de realizar actividades que les exijan atención o coordinación.

  • Cansancio: Los pacientes debensaber cómo reaccionan a este medicamento antes de realizar actividades que les exijan atención ocoordinación.

  • Pérdida de peso: Se ha descrito pérdida de peso, por lo que el médico lo debe vigilar y, cuando lo estime oportuno, recomendar un aumento de la ingesta calórica si considera que la pérdida de peso tiene relevancia clínica.


Contraindicaciones


  • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

  • Antecedentes de angioedema con pirfenidona.

  • Uso concomitante de fluvoxamina.

  • Insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática terminal.

  • Insuficiencia renal grave (CrCl< 30 ml/min) o enfermedad renal terminal que precise diálisis.


Interacciones

  • Aproximadamente el 70-80% de pirfenidona es metabolizada mediante CYP1A2, y en menorproporción por otras isoenzimas CYP, como CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1.

  • Evitar el consumo de zumo de pomelo por su relación con la inhibición de CYP1A2.

  • Fluvoxamina e inhibidores del CYP1A2:

    • Fluvoxamina es potente inhibidor de CYP1A2, por lo que su uso está contraindicado. Debe suspenderse su administración antes de iniciar el tratamiento con pirfenidona, y durante todo el tiempo que dure éste.

    • Durante el tratamientocon pirfenidona deben evitarse también otros tratamientos inhibidores tanto de CYP1A2 como de una o más de las otras isoenzimas CYP que intervienen en su metabolismo.

    • Si no se puede evitar el uso concomitante con un inhibidor potente y selectivo deCYP1A2, la dosis de pirfenidona debe reducirse a 801 mg al día (una cápsula, tres veces al día), necesitando monitorización estrecha por si aparecieran reacciones adversas.

    • Se debe evitar la administración conjunta con ciprofloxacino de 750 mg (inhibidor moderado delCYP1A2). Si no se puede evitar su uso a dosis de 750 mg dos veces al día, debe reducirse la dosis de pirfenidonaa 1602 mg aldía (dos cápsulas, tres veces al día). También se debe tener precaución cuando se utilizaciprofloxacino a dosis de 250 mg ó 500 mg una o dos veces al día.

  • Tabaco e inductores de CYP1A2: Sedebe evitar el uso concomitante de inductores potentes de CYP1A2, como el tabaco, recomendando a los pacientes que no fumen ni antes ni durante eltratamiento con pirfenidona.


Monitorización

Se aconseja seguimiento estrecho en caso de no poder evitar la administración concomitante con fármacos inhibidores potentes y selectivos de CYP1A2.

Se deben realizar pruebas de la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes iniciar tratamiento con pirfenidona a intervalos mensuales durante los primeros 6 meses y posteriormente cada 3 meses.
Ajuste de dosis


  • Efectos secundarios gastrointestinales:Si el paciente presenta los síntomas gastrointestinales a pesar de tomar el fármaco con alimentos, se puede reducir la dosis a 1-2 cápsulas (267 mg - 534 mg) 2 ó 3veces al día con alimentos y aumentarla gradualmente hasta alcanzar la dosis diaria recomendadasegún el paciente la vaya tolerando. Si los síntomas persisten, es posible que haya que interrumpir el tratamiento durante 1 ó 2 semanas hasta la remisión de los síntomas.

  • Reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad:Se puede reducir la dosis a 3 cápsulas diarias (1 cápsula tres veces al día). Si persiste la erupción cutánea al cabo de 7días, se debe suspender el tratamiento durante 15 días y volver a aumentar gradualmentela dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de la misma forma que se hizo en el período inicialde incremento de la dosis.Si la reacción o erupción cutánea es intensa, se le debeindicar que suspenda la medicación y consulte al médico. Una vez que remita laerupción cutánea, podrá reanudar el tratamiento y aumentar gradualmente la dosis hastaalcanzar la dosis diaria recomendada siguiendo las indicaciones del médico.

  • Función hepática: En el caso de que se produzca una marcada elevación deALT y/o AST, con o sin elevación de la bilirrubina, se debe ajustar la dosiso suspender el tratamiento, según apartado “Advertencias y precauciones especiales de empleo”.



  1. AREA ECONÓMICA




    1. Coste tratamiento.Coste incremental

Para realizar el análisis económico, hemos calculado el precio de pirfenidona a partir del PVL notificado, con el descuento por RD, añadiendo el 4% de IVA.

A pesar de la posible utilización en la práctica clínica de triple terapia con N-acetilcisteína, azatioprina y prednisona o N-acetilcisteína en monoterapia, no realizamos el cálculo del coste eficacia incremental ya que no tienen indicación formal expresa en FPI, su eficacia es controvertida y no conocemos la eficacia relativa frente a pirfenidona. Hemos partido del escenario en el que no se considera la disponibilidad de un tratamiento farmacológico alternativo.


Tabla 13. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s




Medicamento




Pirfenidona

267mg 252 cápsulas



Precio unitario (PVL+IVA) *

9,52€

Posología

1ªSemana: 1 cáp/8h

2ªSemana: 2 cáps/8h

3ª Semana: 3cáps/8h


Coste día

1ªSemana: 28,57€

2ªSemana: 57,14€

3ª Semana: 85,71€


Coste tratamiento completo

o tratamiento/año



30.598,47 € (21.420€ si se hiciera un descuento del 30%)


7.2.a Coste eficacia incremental. Estudios publicados

Realizamos una búsqueda en PubMed sobre estudios de coste-efectividad con los siguientes términos: (costeffectivenessanalysis) AND(pirfenidone), obteniendo un resultado:




  1. Loveman E, et al. The effectiveness and cost-effectiveness of treatments for idiopathic pulmonary fibrosis: systematic review, network meta-analysis and health economic evaluation. BMC PharmacolToxicol. 2014Error: Reference source not found.

Para la evaluación económica, los autores consideraron los costes asociados con cada tratamiento, compuesto porel coste del fármaco más el coste del seguimiento asociado con la terapia. Para ello tomaron los datos de fuentes publicadas, excepto para nintedanib pues no estaban disponibles, haciendo una aproximación de su coste. Los costes por ingresos debidos a exacerbaciones agudas se estimaron a partir de datos de referencia del NHS(£ 1.361,04). En cuanto al tratamiento no farmacológico, se tuvo en cuenta el coste de la terapia domiciliaria de oxígeno (£ 824.30) y su monitorización (£ 173,94) en estadios avanzados de la enfermedad. Los costos asociados con el trasplante de pulmón se calcularon utilizando los datos de referencia del NHS, excluyendo los procedimientos ambulatorios (£35,468.61). Con respecto a los costes relacionados con las reacciones adversas, fueron atribuidas a las intervenciones farmacológicas.



Los resultados mostraron un aumento de la supervivencia para cinco de los tratamientos, en comparación con la mejor terapia de soporte, con un mayor coste:

  • La combinación de azatioprina y prednisolona es más costosa y menos eficaz que la mejor terapia de soporte.

  • La triple terapia se asocia con un CEI de £ 41.811 por AVAC ganado en comparación con la mejor terapia de soporte.

  • NAC inhalada se asocia con un CEI de £ 5.037 por AVAC ganado en comparación con la mejor terapia de soporte.

  • Sildenafilo, pirfenidona y nintedanib no son rentables en el umbral de disposición a pagar £ 30,000 / AVAC en comparación con la mejor terapia de soporte.

  • Sólo un tratamiento, NAC inhalada, es rentable con respecto al umbral de 30,000£, pero su efecto no es estadísticamente significativo en el ECA, un estudio de pequeño tamaño con riesgo de sesgos indeterminado.

Con respecto a nintedanib, se asumió un coste mensual de £ 3.274. Los resultados demuestran que, dada una disposición a pagar 30.000 € por AVAC, nintedanib debe costar menos de £ 736 mensuales para ser considerado como opción de tratamiento coste-efectiva en comparación con la mejor terapia de soporte y pirfenidona.Los autores concluyen poniendo de manifiesto que la evidencia actual sugiere que existenpocos tratamientos que seanefectivos tanto desde el punto de vista clínico como económico, y que pirfenidona y nintedanib ofrecen una posibilidad de esperanza a los pacientes, aunque, es probable, que su elevado coste no se pueda asumir.
También haremos mención del informe del NICE sobre pirfenidona en cuanto al perfil de coste efectividad. En él se concluye que el fármaco es coste-efectivo, aunque se desconocen los datos que sustentan esta afirmación, pues el descuento alcanzado por el NHS es confidencial, así como también permanecen ocultos otros datos como el cálculo de los AVACs (ver figura 28).

Figura 28.



7.2.b Coste eficacia incremental (CEI). Datos propios




Tabla 14. Coste Eficacia Incremental (CEI)

Variables binarias

Referencia



Tipo de resultado


VARIABLE evaluada

NNT (IC 95%)

CEI (IC95%)

Resultados del análisis combinado de estudios CAPACITY1 y ASCEND.

Primario

Supervivencia al cabo de 1 año

32 (18-125)

979.151,04 €

(550.772,46 € a

3.824.808,75 €)

* 685.440€ suponiendo descuento del 30% (385.560-2.677.500€)



Noble et al (CAPACITY).

Secundario

Reducción en CVF<10% tras 72 semanas2

11 (7-39)

468.576,57€ (298.185,09€ a 1.661.316,93€)3

* 328.003€ (208.729-1.162-921€) suponiendodescuentodel 30%



Se presenta el resultado de CEI base según el NNT calculado en el apartado 5.2 y del coste incremental o diferencial del apartado 7.1

1Datos de los ensayos CAPACITY censurados a 52 semanas.

2Escala de 5 categorías: disminución severa≥20%; disminución moderada<20% pero ≥10%; disminución leve<10% pero ≥0%; leve mejoría>0% pero<10%; y mejoría moderada≥10%.

3Coste del tratamiento calculado para 72 semanas, según tiempo de estudio de los ensayos CAPACITY.

Por tanto, según los datos del análisis combinado de los ensayos CAPACITY y ASCEND, y el coste del tratamiento, por cada paciente adicional que viva al año siguiente, suponiendo un descuento del 30%, el CEI es 685.440€ por cada paciente adicional que sobreviva 1 año, aunque también es compatible con un CEI entre 385.560€ y 2,7 millones de €.


Respecto a la CVF, para que un paciente pueda llegar a la semana 72 de tratamiento con una reducción en la CVF ≤10%, sería necesario tratar a 11 pacientes, lo que conllevaría un coste de 328.003€ suponiendo un descuento del 30%, compatible con 208.729€ y 1,2 millones de €.
Con estos datos, resulta evidente que el coste de pirfenidona la sitúa claramente por encima de los umbrales de eficiencia considerados como razonables.


    1. Estimación del número de pacientes candidatos al tratamiento en el hospital

Se estima que la prevalencia de FPI en mujeres es de 13 casos por 100.000 habitantes y de 20 casos por 100.000 habitantes en hombres Error: Reference source not found. Con una distribución equilibrada entre hombres y mujeres, la prevalencia sería de 16,5/100.000 habitantes. Estimando un 60% de formas leves/moderadas, consideramos 10 casos susceptibles de tratamiento al año/100.000 habitantes.


En la tabla 15 se muestran los costes para un Hospital que atiende a 300.000 habitantes.


Tabla 15. Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anual

Nº anual de pacientes

Coste incremental por paciente1

NNT

Impacto económico anual

Unidades de eficacia anuales

30

21.420€

322

642.600€

1

1Cálculo realizado suponiendo un descuento del 30% sobre el PVL notificado.

2NNT calculado para la variable mortalidad global por cualquier causa.

Se estima que durante un año serán tratados un total de 30 pacientes con el nuevo fármaco. El coste anual adicional para el hospital será de 642.600€ anuales para conseguir que uno más de ellos esté vivo un año después (esto no significa que haya vivido un año más).



    1. Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria.

No procede.



    1. Estimación del impacto económico global a nivel autonómico/estatal.

La estimación de pacientes subsidiarios de recibir terapia con pirfenidona a nivel autonómico, se calculó según los datos de prevalencia, y a partir de los datos de población a fecha enero 2014 en el Instituto Nacional de Estadística en la población en Andalucía (8.390.723).




Tabla 16. Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en Andalucía, coste estimado anual y unidades de eficacia anual

Nº anual de pacientes

Coste incremental por paciente1

NNT

Impacto económico anual

Unidades de eficacia anuales

839

21.420€

322

17,97 millones de €

26

1Cálculo realizado suponiendo un descuento del 30% sobre el PVL notificado.

2NNT calculado para la variable mortalidad global por cualquier causa.

3NNT calculado para la variable CVF categórica.

Se estima que, durante un año,podrían ser tratados 839 pacientes con el nuevo fármaco. El coste anual adicional para Andalucía sería de 18 millones de €, obteniendo 26 pacientes más con supervivencia a 1 año (que no significa 1 año adicional de supervivencia).






  1. EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA.




    1. Descripción de la conveniencia

Es un tratamiento oral en el que es necesario tomar 3 cápsulas c/8h con agua y alimentos, para reducir la aparición de náuseas y vómitos. La primera semana se toma 1 cáps. c/8h, la segunda 2 c/8h, y la tercera y siguientes, ya se toma la dosis de mantenimiento de 3 cáps. c/8h.


Se aconseja seguimiento estrecho en caso de no poder evitar la administración concomitante con fármacos inhibidores potentes y selectivos de CYP1A2. El uso de fluvoxamina está contraindicado por interacción a ese nivel.
Se deben realizar pruebas de la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes iniciar tratamiento con pirfenidona, a intervalos mensuales durante los primeros 6 meses y posteriormente cada 3 meses.

    1. Influencia de la conveniencia en la efectividad del tratamiento

Esta posología relativamente difícil, unida a la polimedicación que puede darse en algunos casos, podría hacer disminuir la adherencia en condiciones reales, por lo que la efectividad podría disminuir. Por tanto, resulta imprescindible reforzar el cumplimiento.



  1. AREA DE CONCLUSIONES.




    1. Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas





  • EFICACIA

Las alternativas terapéuticas –aparte del trasplante pulmonar- para pacientes con FPI son escasas y de eficacia no demostrada. En los ensayos pivotales “CAPACITY” –PIPF-004 y PIPF-006 se han mostrado resultados no consistentes en la variable principal: el PIPF-004 mostró un menor descenso de CVF a las 72 semanas en comparación con placebo, dato que no se observa en el otro estudio. La inconsistencia podría deberse a una mayor proporción de pacientes con patrón obstructivo de EPOC o borderline (VEF1/CVF<0,8) en el estudio que no mostró beneficio.


Posteriormente, el análisis combinado de supervivencia de los estudios CAPACITY y un tercer estudio, el ASCEND, muestra una menor mortalidad al cabo de 1 año en el grupo de pirfenidona, con un RAR de -3,2% (p=0,01) y una NNT de 32.


  • SEGURIDAD

Las reacciones adversas más comunes, con diferencia significativas frente a placebo, fueron naúseas en 19% más de pacientes que con placebo, rash en un 21% más, disnea 12%, mareo 8%, vómitos 9%, fotosensibilidad 10%, anorexia 7%, inapetencia 6%, molestias estomacales 7%, pérdida de peso 5%, dolor abdominal 4% y sofocos 4%.


La falta de tolerancia condicionó la retirada del tratamiento en aproximadamente un 1% de pacientes, sobre todo por elevación de enzimas hepáticas.
Las reacciones adversas más graves con pirfenidona fueron angioedema (poco frecuente) y agranulocitosis (rara).


  • COMODIDAD

Aunque es un tratamiento oral, se trata de tres cápsulas c/8h, que se deben tomar con agua y comida para evitar náuseas. Es necesario potenciar la adherencia.




  • COSTE

El coste anual de pirfenidona es de 30.598,47 € (21.420€ si se hiciera un descuento del 30%). Considerando el análisis combinado de los dos ensayos CAPACITY y el ASCEND, por cada paciente adicional que viva al año siguiente, suponiendo un descuento del 30%, el CEI es 979.151€ (o 685.440€ si hay descuento).


Respecto a la CVF, para que un paciente pueda llegar a la semana 72 de tratamiento con una reducción en la CVF≤10% sería necesario tratar a 11 pacientes, lo que conllevaría un coste de 468.576€ y 328.003€ suponiendo un descuento del 30%.
Este coste situaría a pirfenidona muy por encima de los umbrales de eficiencia considerados como razonables, por lo que sería adecuado utilizarla en aquellos pacientes en los que se observara un beneficio mayor y clínicamente más relevante, controlando el impacto presupuestario y maximizando la eficiencia.


    1. Decisión





  • D1. Se incluye en la GFT con recomendaciones específicas.

Ante la falta de alternativas de eficacia probada, la relación beneficio/riesgo es favorable, si bien la eficacia no parece igual en todos los subgrupos. Su ineficiencia y el elevado impacto presupuestario aconsejan un uso dirigido a pacientes en los que exista beneficio confirmado más relevante, así como la retirada del tratamiento si no resulta efectivo.



    1. Condiciones de uso

Pacientes con FPI confirmada leve-moderada que cumplan todos los siguientes requisitos:




  • CVF 50%-80%

    • Coincide básicamente con la presentación leve-moderada que exige la indicación.

    • En análisis por subgrupos se observa que el beneficio en pacientes con CVF>80% es más que dudoso.

    • Es criterio del NICE.




  • Patrón NO obstructivo (EPOC o borderline): la razón VEF1/CVF debe ser superior a 0,8.

    • Criterio de inclusión en ASCEND.

    • Criterio básico en reanálisis por subgrupos del NICEError: Reference source not found.

    • En los ensayos CAPACITY se evitan pacientes con EPOC y la falta de resultado favorable en el PIPF-006 se atribuye probablemente a su mayor proporción de pacientes con patrón obstructivo-borderline, que presentan progresión más lenta.




  • DLCO predicho de 35%-90%

    • Criterio de inclusión en ensayos pivotales CAPACITY y en el ASCEND posterior.




  • Distancia recorrida en PM6M de, al menos, 150 metros.

    • Criterio de inclusión en ensayos pivotales CAPACITY y en el ASCEND posterior.




  • Con solicitud para trasplante pulmonar o no candidatos al mismo.

    • Se considera importante que su uso no ralentice la admisión de los pacientes a trasplante de pulmón.


Seguimiento: retirar el tratamiento por inefectividad si existe una disminución de CVF>10% en cualquier período de 12 meses

    • La variable principal establece como falta de respuesta ese resultado a las 72 semanas; un deterioro igual en un año supone un resultado aún peor.

    • El NICE incluye esta recomendación.


    1. Plan de seguimiento

Realizar hoja de prescripción y seguimiento que incluya los datos del apartado anterior.




10. Anexo




Tabla 17. Ensayo Taniguchi et al.

Tabla unificada de sesgos (Colaboración Cochrane)

Evaluaciones del riesgo de sesgo

Item

Descripción

(cita)

Apoyo para la valoración, observaciones que fundamentan la evaluación.

Evaluación del riesgo de sesgo

(Alto riesgo, Bajo riesgo, Riesgo poco claro)



Sesgo de selección

Generación de la secuencia de aleatorización

“Los pacientes elegibles fueron asignados a tres grupos: altas dosis, bajas dosis o placebo, enuna proporción 2:1:2 respectivamente, con un método de minimización modificado, que incluyeunos pasos de asignación al azar basado en del diseño de la moneda sesgada para equilibrar la línea de base de SpO2

El método de aleatorización es poco claro.

Alto riesgo

Ocultación de la asignación




No se dispone de suficiente información.

Alto riesgo

Sesgo de realización

Cegamiento de los participantes y del personal

“Doble ciego”. “…Pirfenidona y placebo en comprimidos con unas características físicas lo más parecidas posibles…” “Durante el estudio, incluido el periodo de aumento progresivo de la dosis, cada uno de los pacientes incluidos en los tres grupos recibieron el mismo número de comprimidos por toma”.




Riesgo bajo

Sesgo de detección

Cegamiento de los evaluadores

“Doble ciego”.




Riesgo bajo

Cegamiento de los evaluadores del resultado










Sesgo de desgaste

Manejo de los datos de resultado incompletos

“275 fueron aleatorizados, se perdieron 8: 4 sin medicación y 4 sin datos disponibles”. “Grupo altas dosis: 108. Se perdieron 40: 15 por efectos adversos, 8 por progresión de la enfermedad 4 por exacerbación aguda y 13 por otras causas”. “Grupo bajas dosis: 55. Se perdieron 15: 9 por efectos adversos, 2 por exacerbación aguda y 4 por otras causas”. “Grupo placebo: 104. Se perdieron 31: 15 por progresión de enfermedad, 7 por efectos adversos 4 por exacerbación aguda y 5 por otras causas”. “Se adoptó el principio de la última observación realizada para imputar los valores perdidos, si estaban disponibles los datos de pacientes de, al menos, 4 semanas desde el inicio”.

El porcentaje de pérdidas es superior a 20 en todos los grupos. Los motivos se asemejan entre los grupos.

Riesgo medio

Sesgo de notificación

Notificación selectiva de resultados

“La distribución del tiempo de SLP comparado entre el grupo de altas dosis y placebo… y se encontró una diferencia significativa (p=0,0280)”.

No indican el valor de HR ni la diferencia de medianas.

Riesgo medio

Otros sesgos















Tabla 18. Ensayo Noble et al (CAPACITY).

Tabla unificada de sesgos (Colaboración Cochrane)

Evaluaciones del riesgo de sesgo

Item

Descripción

(cita)

Apoyo para la valoración, observaciones que fundamentan la evaluación.

Evaluación del riesgo de sesgo

(Alto riesgo, Bajo riesgo, Riesgo poco claro)



Sesgo de selección

Generación de la secuencia de aleatorización

“Los pacientes se asignaron de forma aleatoria”. “El código de asignación al azar (diseño de bloque permutado con cinco pacientes por bloque en el estudio PIPF-004 y cuatro por bloque en el estudio PIPF-006) se generó ordenador, estratificado por región, por un estadístico independiente”.

Todos los códigos de aleatorización fueron generados por un estadístico independiente del ensayo.

Riesgo poco claro

Ocultación de la asignación

“Los centros de estudio, utilizando un sistema de respuesta de voz interactiva, asignaron la medicación a los pacientes”.

La aleatorización fue realizada por un sistema informático interactivo de respuesta de voz.

Bajo riesgo

Sesgo de realización

Cegamiento de los participantes y del personal

“Doble ciego”. “Los centros de estudio, utilizando un sistema de respuesta de voz interactiva, asignaron la medicación a los pacientes. El estadístico independiente se encargó estrictamente de la asignación del código de aleatorización y del número de frasco de fármacos. Todo el personal involucrado en el estudio fue enmascarado a la asignación de grupos de tratamiento hasta después del cierre de datos.”




Bajo riesgo

Sesgo de detección

Cegamiento de los evaluadores

“Doble ciego”. “Todo el personal involucrado en el estudio fue enmascarado a la asignación de grupos de tratamiento hasta después del cierre de datos.”




Bajo riesgo

Cegamiento de los evaluadores del resultado










Sesgo de desgaste

Manejo de los datos de resultado incompletos

Ensayo PIPF-004:

“435 pacientes fueron aleatorizados”. “Grupo altas dosis: 174 pacientes. Se perdieron 13 por no continuar el estudio (4 por retirar el consentimiento, 8 por reacciones adversas y uno por otra razón). 38 no continuaron el tratamiento (21 por efectos adversos, 5 por decisión propia, 3 por trasplante pulmonar, 5 por fallecimiento y 4 por otras razones)”. “Grupo bajas dosis: 87 pacientes. Se perdieron 5 por no continuar el tratamiento (2 retiraron el consentimiento y 3 por efectos adversos. 17 no continuaron el tratamiento (11 por efectos adversos, 2 por decisión propia y 4 por fallecimiento)”. “Grupo placebo: 174 pacientes. Se perdieron 8 por no continuar el tratamiento (5 retiraron el consentimiento y 3 por efectos adversos. 31 no continuaron el tratamiento (14 por efectos adversos, 4 por decisión propia, 4 por trasplante pulmonar y 9 por fallecimiento)”.


Ensayo PIPF-006:

“344 pacientes fueron aleatorizados”. “Grupo pirfenidona: 171 pacientes. Se perdieron 13 por no continuar el estudio (6 por retirar el consentimiento, 5 por reacciones adversas, 1 por decisión del sponsor y uno por otra razón. 34 no continuaron el tratamiento (24 por efectos adversos, 3 por decisión propia, 2 por trasplante pulmonar, 1 por decisión del sponsor, 1 por fallecimiento y 3 por otras razones)”. “Grupo placebo: 173 pacientes. Se perdieron 9 por no continuar el tratamiento (5 retiraron el consentimiento y 4 por efectos adversos. 31 no continuaron el tratamiento (14 por efectos adversos, 3 por decisión propia, 43 por trasplante pulmonar y 11 por fallecimiento)”.

“A los valores perdidos como resultado de la muerte

se les asignó el peor rango en el análisis ANCOVA, y el peor resultado posible en la media de los cambios analizados y de los análisis categóricos. Otros datos faltantes fueron imputados con el valor medio de los tres pacientes que presentaran la menor suma de las diferencias al cuadrado, en cada visita, con los datos que no faltaban”.



Tanto en el ensayo PIPF-004 como en el 006 se registró menos de un 8% de pérdidas en cada grupo de tratamiento.
Los motivos se asemejan entre los grupos en ambos ensayos.




Sesgo de notificación

Notificación selectiva de resultados

“En el análisis combinado, el objetivo principal también mostró el efecto de pirfenidona sobre el porcentaje de CVF predicha en la semana 72 (p=0,005)”.

En el estudio no se indica la desviación estándar.





Otros sesgos














Tabla 19. Ensayo King et al (ASCEND).

Tabla unificada de sesgos (Colaboración Cochrane)

Evaluaciones del riesgo de sesgo

Item

Descripción

(cita)

Apoyo para la valoración, observaciones que fundamentan la evaluación.

Evaluación del riesgo de sesgo

(Alto riesgo, Bajo riesgo, Riesgo poco claro)



Sesgo de selección

Generación de la secuencia de aleatorización

“Los pacientes se asignaron de forma aleatoria”.




Bajo riesgo

Ocultación de la asignación

“La asignación al azar de códigos fue generada por ordenador mediante un diseño de bloques permutados”. “El tratamiento fue asignado por medio de un sistema interactivo de respuesta de voz”.




Bajo riesgo

Sesgo de realización

Cegamiento de los participantes y del personal

“Doble ciego”.




Bajo riesgo

Sesgo de detección

Cegamiento de los evaluadores

“Doble ciego”.




Bajo riesgo

Cegamiento de los evaluadores del resultado










Sesgo de desgaste

Manejo de los datos de resultado incompletos

“555 pacientes fueron aleatorizados”. “Grupo pirfenidona: 278 pacientes. Se perdieron 17 por no continuar el estudio (6 por reacciones adversas, 4 por abandono, 4 por retirar el consentimiento, 2 por pérdida del seguimiento y uno fue retirado por el médico. 55 no continuaron el tratamiento (35 por efectos adversos, 9 por abandono, 4 por fallecimiento, 6 por trasplante de pulmón y 1 por otra razón)”. “Grupo placebo: 277 pacientes. Se perdieron 16 por no continuar el estudio (7 por reacciones adversas, 4 por abandono, 3 por retirar el consentimiento, 1 fue retirado por el sponsor y 1 por pérdida del seguimiento. 39 no continuaron el tratamiento (24 por efectos adversos, 7 por abandono, 5 por fallecimiento, 1 por trasplante de pulmón,1 por pérdida del seguimiento y 1 por otra razón)”. “Los valores perdidos por razones distintas a la muerte, fueron imputados como el valor medio de los tres pacientes que presentaron el menor valor de la suma de diferencias al cuadrado en cada visita ”

En el grupo que recibió pirfenidona hubo un 6,11% de pérdidas mientras que en el que recibió placebo, 5,77%.

Los motivos se asemejan entre los grupos en ambos ensayos.






Sesgo de notificación

Notificación selectiva de resultados




En el estudio publicado no aparecen las curvas de Kaplan-Meier para los datos de mortalidad ni la diferencia de medianas, sólo los datos de HR.





Otros sesgos















Tabla 20. Ensayo Taniguchi et al.

CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO




SI /NO

JUSTIFICAR

¿Considera adecuado el comparador? ¿Es el tratamiento control adecuado en nuestro medio?

No

Con respecto al comparador empleado, creemos que en el momento de la realización del estudio podría haberse utilizado cualquiera de las alternativas indicadas al inicio del presente informe, pues aunque sin indicación expresa en FPI, se han venido utilizando comúnmente en la práctica clínica.

¿Son importantes clínicamente los resultados?

No

En las guías de práctica clínica, consideran el descenso en la CVF la medida de función pulmonar que mejor predice la mortalidad. Pacientes con un descenso≥10% presentan un mayor riesgo de fallecimiento. En el estudio evaluaron la CV, y se midió la disminución media en volumen, por lo que no podemos conocer su relevancia clínica.

¿Considera adecuada la variable de medida utilizada?

No

La variable evaluada es utilizada en el seguimiento de los pacientes en la práctica clínica, pero se trata de una variable intermedia, por lo que para la evaluación del fármaco hubiera sido más aconsejable la medida de variables finales, como la supervivencia global o la calidad de vida de los pacientes.

¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes?



Los autores se basaron en la Guía Japonesa para el Diagnóstico y Tratamiento de las Neumonías Intersticiales Idiopáticas, en concordancia con la guía consenso elaborada por la ATS/ERS.

Según las pruebas funcionales pulmonares, los pacientes incluidos en el estudio presentaban un deterioro funcional relativamente leve, por lo que se debe tener en cuenta en su aplicación en la práctica clínica.



¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?



Los pacientes incluidos en el estudio presentaban un deterioro funcional leve, desconociendo el comportamiento del fármaco en estadios más avanzados.

Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio










Tabla 21. Ensayo Noble et al (CAPACITY).

CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO




SI /NO

JUSTIFICAR

¿Considera adecuado el comparador? ¿Es el tratamiento control adecuado en nuestro medio?

No

Con respecto al comparador empleado, creemos que en el momento de la realización del estudio podría haberse utilizado cualquiera de las alternativas indicadas al inicio del presente informe, pues aunque sin indicación expresa en FPI, se han venido utilizando comúnmente en la práctica clínica.

¿Son importantes clínicamente los resultados?



La variable clínicamente relevante es la mortalidad, aunque fuera incluida como variable exploratoria.

Tanto el cambio en el porcentaje de CVF, como el cambio en la distancia recorrida en PM6M son variables que son utilizadas en la práctica clínica para valorar la evolución de la enfermedad y los cambios sufridos en ellas alcanzan la diferencia mínima clínicamente importante descrita en las guías de práctica clínica.




¿Considera adecuada la variable de medida utilizada?



Sí, pues evalúa una variable final como es la mortalidad.

¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes?



Están basados en la guía de práctica clínica de la ATS/ERS/JRS/ALAT.

¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?


Los pacientes incluidos en los estudios presentaban un deterioro funcional leve-moderado, desconociendo el comportamiento del fármaco en estadios graves de la enfermedad.



Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio










Tabla 22.Ensayo King et al (ASCEND).

CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO




SI /NO

JUSTIFICAR

¿Considera adecuado el comparador? ¿Es el tratamiento control adecuado en nuestro medio?

No

Con respecto al comparador empleado, creemos que en el momento de la realización del estudio podría haberse utilizado cualquiera de las alternativas indicadas al inicio del presente informe, pues aunque sin indicación expresa en FPI, se han venido utilizando comúnmente en la práctica clínica.

¿Son importantes clínicamente los resultados?



Solamente en el análisis combinado del ensayo ASCEND junto a los datos obtenidos en PIPF-004 y PIPF-006, los resultados en cuanto a mortalidad son significativos.


¿Considera adecuada la variable de medida utilizada?



Aunque incluida como objetivo secundario, mide una variable final, como es la mortalidad.

¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes?


Están basados en las guía de práctica clínica de la ATS/ERS/JRS/ALAT.



¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?



Los pacientes incluidos en el ensayo, en base a las pruebas pulmonares funcionales, presentaban un deterioro funcional leve a moderado, hecho que se deberá tener en cuenta en el momento de utilizar el fármaco en la práctica clínica, ya que se desconoce el efecto en pacientes con deterioro funcional grave.


Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio








Formulario de declaración de conflictos de intereses
Los potenciales conflictos de intereses en la elaboración de informes de evaluación se consideran siempre que superen la cantidad de 2.000 euros anuales (últimos 3 años).
Nombre y apellidos:Marta Vargas Lorenzo1, Emilio Alegre del Rey2.
1. FIR 4º Año. UGC Farmacia. Complejo Hospitalario de Jaén. Jaén.

2. FEA Farmacia. UGC Farmacia. Hospital Universitario de Puerto Real. Puerto Real (Cádiz).
Institución en la que trabaja:Servicio Andaluz de Salud.
Institución que le vincula al informe:Grupo GHEMA-SAFH

Participación en el informe de evaluación como:

1-Autor/a: Marta Vargas Lorenzo.

2-Tutor/a: Emilio Alegre del Rey.



3-Revisor/a externo/a
Tras haber y leído y comprendido la información remitida sobre la declaración de conflictos para el presente informe, formulo la siguiente declaración:

A- Intereses personales(En caso afirmativo especificar): SI NO





Actividad

Institución

Fecha

Financiación para reuniones y congresos, asistencia a cursos (inscripciones, bolsas de viajes, alojamiento…)










Honorarios como ponente (conferencias, cursos…)










Financiación de programas educativos o cursos (contratación de personal, alquiler de instalaciones…)










Financiación por participar en una investigación










Consultoría para una compañía farmacéutica/otras tecnologías










Accionista o con intereses comerciales en una compañía










Intereses económicos en una empresa privada relacionada con la salud (propietario, empleado, accionista, consulta privada…), que puede ser significativo en relación a la autoría del informe










Conflictos de intereses de índole no económico que pueden ser significativos en relación a la autoría en la guía
















B- Intereses no personales (En caso afirmativo especificar): SI NO







Actividad

Institución

Fecha

Financiación o ayudas económicas para la creación de la unidad o servicio










Dotación significativa de material a la unidad o servicio










Contratación o ayudas económicas para contratar personal en la unidad o servicio










Ayuda económica para la financiación de una investigación










Financiación de programas educativos o cursos para la unidad














C-Otros posibles conflictos de intereses no señalados en apartados anteriores (especificar)

FECHA 28 de Noviembre de 2014 FIRMA


11. Bibliografía





1

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12Ficha técnica de Prednisona KERN PHARMA 10 mg comprimidos [Internet]. [Citado 27 Nov 2014]. Disponible en:http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/70107/FT_70107.pdf


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