As Informativas Asociación Española de


Dificultades para ingerir alimento



Descargar 3,14 Mb.
Página9/10
Fecha de conversión10.04.2017
Tamaño3,14 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10

Dificultades para ingerir alimento. Desde el primer mes de vida aparecen
signos de agotamiento al alimentarse. Los niños afectados suelen presentar
una curva de ganancia ponderal plana desde el segundo mes de vida. Final-
mente se impone el uso de una gastrostomía como condición necesaria para
prolongar la vida.

  • H ipotonia severa y progresiva. Suele aparecer a partir del segundo mes de
    vida, aunque puede presentarse antes. Los afectados mueven brazos y piernas
    con dificultad. La inmovilidad de las piernas aparece primero, y estas perma-
    necen en posición de libro abierto con una consistencia firme al tacto (pseudo-
    li ipertrofia). Desde el segundo mes de vida no se alcanzan las habilidades
    motoras propias de la edad. En estadios posteriores de la enfermedad se ob-
    serva que estos niños no tienen sostén cefálico y son incapaces de girar sobre
    s
    í mismos, de reptar, de sentarse sin ayuda, de gatear, de ponerse de pie y de
    caminar.

  • Dificultad respiratoria aguda y progresiva. Desde el segundo mes de vida,
    como consecuencia de la acumulación de glucógeno en los músculos encar-
    gados de la respiración. A medida que progresa la dificultad respiratoria, las
    infecciones respiratorias severas suelen ser frecuentes y pueden provocar el fa-
    llecimiento del paciente. Los afectados presentan además un llanto muy débil
    desde el segundo mes de vida. Tienen también una tos débil e ineficaz.

  • Fragilidad ósea. Como consecuencia de la falta de movilidad los huesos tien-
    den a debilitarse, no siendo infrecuente la osteoporosis y la aparición de frac-
    turas.

    VARIEDADES JUVENIL Y ADULTA

    Los síntomas de las variedades tardías de la enfermedad son los propios de una
    miopatía y pueden aparecer desde los tres primeros años de vida hasta tan tarde
    como la séptima década de vida. Cuanto más precoz sea la aparición de los sínto-
    mas, mayor es el grado de afectación del paciente. En las formas tardías de la en-
    fermedad los pacientes tienen una actividad enzimática residual que, normalmente,
    es suficiente para que no se produzca una afectación cardiaca. Sin embargo, el
    glucógeno sí se acumula en el músculo esquelético y, en los casos más severos, en
    el h
    ígado. Aunque el depósito de glucógeno no se almacena tan rápidamente como
    en la variedad infantil, la enfermedad es progresiva, con efectos devastadores
    sobre la calidad y la esperanza de vida de los afectados [18] [19] [20] [21].

    En la variedad juvenil los primeros síntomas aparecen en la primera década,
    frecuentemente a partir del tercer año de vida. Un primer signo de la enfermedad
    en estos niños es la dificultad para alcanzar a tiempo las habilidades motoras

    134


    Las Glucogenosis en España

    propias de la edad. En las etapas iniciales de la enfermedad surgen problemas a
    la hora de realizar peque
    ños esfuerzos físicos, tales como subir escaleras, y más
    adelante los afectados terminan caminando con dificultad. A medida que progresa
    la enfermedad se ven principalmente afectados el tronco y los miembros inferio-
    res, que tienen una consistencia firme al tacto. La escoliosis, la aparición de con-
    tracturas en las articulaciones y el acortamiento de los ligamentos son
    complicaciones frecuentemente asociadas al progreso de la patología. Más ade-
    lante, surgen problemas para ingerir alimentos y una severa insuficiencia respi-
    ratoria [22], que provoca la aparición de neumonías recurrentes. Es frecuente
    que los afectados se encuentren por debajo de su peso ideal, lo que acelera el pro-
    ceso de degradaci
    ón muscular. Este inconveniente se puede paliar mediante la im-
    plantación de una gastrostomía. En pocos años, los enfermos terminan en silla de
    ruedas y se hacen dependientes de la respiraci
    ón asistida, primero de forma noc-
    turna mediante la utilización de respiración asistida no invasiva (BiPAP o, prefe-
    rentemente, respiradores volumétricos con mascarilla), y más adelante mediante
    una ventilación permanente a través de traqueostomía. En ausencia de tratamiento
    mediante substitución enzimática, la mayor parte de los pacientes fallecen durante
    la segunda década de vida.

    La variedad adulta suele debutar entre la segunda y la séptima década de vida
    como una miopatía lentamente progresiva que puede degenerar en insuficiencia
    respiratoria. Entre las complicaciones frecuentes están la dificultad o imposibili-
    dad para caminar, y la aparición de problemas de columna y de contracturas mus-
    culares. A medida que la enfermedad progresa, los afectados pueden acabar en
    silla de ruedas y pueden hacerse dependientes de respiración asistida. Los prime-
    ros signos de insuficiencia respiratoria suelen ser la aparición de frecuentes dolo-
    res de cabeza durante la noche, dificultades para dormir, nauseas y dipnea [23].
    Los afectados son muy proclives a infecciones respiratorias agudas que pueden ser
    causa frecuente de fallecimiento. Otra posible causa de muerte que suele darse, con
    relativa frecuencia, en los pacientes juveniles y adultos es la aparición de aneu-
    rismas cerebrales [24] [25].

    TRATAMIENTO



    Hasta fechas muy recientes, la mayor parte de los enfermos de Pompe tan sólo
    recibían terapias paliativas que aliviaban los síntomas pero que no ayudaban a re-
    solver el curso mortal de la enfermedad. En la actualidad, debido a la proliferaci
    ón
    del uso de Myozyme, una proporción creciente de los afectados está accediendo a
    la Terapia de Substitución enzimática (TSE). La TSE ha supuesto un hito en la
    lucha contra la enfermedad de Pompe, pues, por primera vez, los afectados dis-
    ponen de un tratamiento que puede influir significativamente sobre la evolución
    de su dolencia. Sin embargo, la TSE no es perfecta, ya que sus potenciales efec-

    135


    Las Glucogenosis en España

    tos benéficos pueden variar substancialmente de un enfermo a otro. Además, aun-
    que la aplicación de la TSE puede impedir, o retrasar de una forma muy signifi-
    cativa, la progresión de la enfermedad, no es menos cierto que, en líneas generales,
    la TSE tiene una capacidad limitada para reparar los da
    ños ya causados por la acu-
    mulación de glucógeno, particularmente en lo que se refiere al músculo esquelé-
    tico. Es por ello que resulta urgente seguir potenciando la investigación terapéutica
    en la enfermedad de Pompe, tanto en lo referente a la consecuci
    ón de una TSE de
    segunda generación capaz de recuperar los daños en el músculo esquelético, como
    en lo concerniente al desarrollo de terapias alternativas. Dentro de estas últimas
    cabe destacar las investigaciones desarrolladas en el ámbito de las terapias géni-
    cas y, en menor medida, en el campo de la regeneración del tejido muscular a par-
    tir de células madres extraídas de la médula ósea. Aunque, hasta la fecha, estos
    enfoques se han centrado solamente en modelos animales, parece claro que di-
    chas líneas de investigación podrían constituir la base para el tratamiento de la
    enfermedad en humanos a medio plazo. Otras terapias que también podrían tener
    interés, pero en las que los esfuerzos investigadores todavía no han desembocado
    en resultados tangibles para la enfermedad de Pompe, son el transplante de médula
    ósea, la terapia de inhibición de substrato y la utilización de chaperonas molecu-
    lares.

    TERAPIAS PALIATIVAS



    Las terapias paliativas que a continuación se describen están destinadas a ate-
    nuar, en la medida de lo posible, los síntomas de la patología. Si se administran
    apropiadamente, estas terapias paliativas tienen, sin duda, efectos benéficos, pues
    pueden retrasar, aunque no detienen, la progresión mortal de la enfermedad. En
    cualquier caso, deben contemplarse como un complemento, y no como una alter-
    nativa, a la TSE, ya que la substitución enzimática es el único tratamiento que,
    hasta la fecha, puede alterar de manera significativa el curso natural de la enfer-
    medad.

    Entre las terapias paliativas merece la pena destacar las siguientes:



    • Uso de diuréticos y beta-bloqueantes en los casos con afectación cardiaca.
      Puede prolongar la vida en la variedad infantil clásica, y, sobre todo, en la no
      cl
      ásica.

    • Administración de dietas hiperproteicas y pobres en hidratos de carbono,

    pues existe evidencia de que pueden tener efectos benéficos, ya que retardan
    la acumulación de glucógeno en los lisosomas y el consiguiente deterioro mus-
    cular [26] [27] [28], El uso de este tipo de dietas puede implicar que los pa-
    cientes tengan que recibir aportes vitamínicos suplementarios. Por otra parte,
    algunos autores estiman que la ingestión de co-enzima Q10 (decorenone) po-
    dría servir para compensar las deficiencias en los complejos mitocondriales

    136


    Las Glucogenosis en España

    propias de las variedades más graves de la enfermedad [29]. La AEEG ha de-
    tectado que, en líneas generales, se proporcionan dietas apropiadas en buena
    parte de los centros hospitalarios espa
    ñoles encargados del tratamiento de en-
    fermos de Pompe, pero que todav
    ía quedan centros que no le dan la suficiente
    importancia y atención a un aspecto tan fundamental como puede ser la nu-
    trición en una enfermedad metabolica.

    • Suministro del aminoácido L-alanina, pues existen trabajos que sugieren que
      puede influir sobre el catabolismo del tejido muscular, retrasando el deterioro
      del músculo [30] [31].

    • Implantación de gastrostomía. Puede prolongar la vida en las variedades tar-
      d
      ías y en la variedad infantil si no se producen fallos cardiacos o respiratorios.
      Permite evitar perdidas de peso en aquellos pacientes que tengan dificultades
      para ingerir alimentos, por lo que influye muy positivamente sobre el catabo-
      lismo del músculo.

    • Suministro de respiración asistida. En el caso de los enfermos más afectados,
      el acceso a técnicas de ventilación no invasiva (BiPAP, o, preferentemente,
      respirador volumétrico con mascarilla) o el suministro de ventilación invasiva
      mediante traqueostom
      ía pueden prolongar la vida, incluso durante años. Por
      tanto, después de informar sobre los inconvenientes que conlleva, debe plan-
      tearse como una opci
      ón para ganar tiempo frente a la progresión de la enfer-
      medad. Un error que se comete con frecuencia en los hospitales es el
      suministro de oxígeno como única terapia respiratoria para este tipo de enfer-
      mos. En la variedad juvenil y adulta el suministro de oxígeno puede incluso
      empeorar el problema respiratorio, pues la falta de oxigenación en sangre es
      debida a la incapacidad de los músculos respiratorios para inhalar y exhalar
      aire apropiadamente, por lo que un aporte artificial de oxígeno puede inhibir
      aún más la tendencia natural a respirar y resultar en un peligroso aumento de
      los niveles de carb
      ónico en sangre. En la variedad infantil, al existir afectación
      cardiaca, una provisión artificial de oxígeno puede quizás tener un efecto be-
      néfico a corto plazo sobre la oxigenación celular, pero no debe nunca consi-
      derarse como una opción a medio plazo, pues igualmente puede estimular el
      incremento de los niveles
      de CO2 en sangre. Por tanto, en la variedad infan-
      til tambi
      én debe tenerse en cuenta el uso de respiración asistida, tanto no in-
      vasiva como invasiva, como forma de garantizar una buena ventilación
      sanguínea. Por otra parte, la utilización de una CPAP como método de venti-
      lación no invasiva puede ser un grave error en el caso de los enfermos de
      Pompe, pues, aunque es cierto que facilita la inhalación de aire, y en conse-
      cuencia la oxigenaci
      ón sanguínea, sin embargo dificulta enormemente la ex-
      halación de carbónico, por lo que puede provocar un peligroso incremento de
      los niveles de CO2 en sangre que podría degenerar incluso en una parada car-
      diorrespiratoria.

    • Realización de ejercicios aeróbicos con el objeto de minimizar la presencia

    137

    Las Glucogenosis en España

    de glucógeno residual en las células musculares que pueda ser absorbido por
    los lisosomas. En el caso de los pacientes infantiles o de los pacientes más
    afectados por las variedades tardías puede resultar imposible realizar este tipo
    de ejercicios, por lo que se hace imprescindible que reciban sesiones de fisio-
    terapia con el objeto de estimular, en la medida de lo posible, la actividad
    muscular y motora. Sin embargo, la AEEG ha detectado que, para la mayor
    parte de los enfermos de Pompe, éste último es un aspecto que está muy des-
    cuidado, tanto por los centros hospitalarios como por las autoridades sanita-
    rias españolas.

    Admistración de bifosfanatos para aquellos pacientes con osteoporosis y con
    especial disposición a sufrir fracturas óseas [32] [33].

    En cualquier caso, el tratamiento paliativo más efectivo es la prevención de in-
    fecciones respiratorias. En cada enfermo de Pompe puede hablarse de un antes
    y un después tras la contracción de una infección respiratoria, pues dichas infec-
    ciones tardan mucho en resolverse y dejan secuelas, a menudo irreversibles, tanto
    en el
    ámbito respiratorio como en el muscular. En consecuencia, para aquellos en-
    fermos que se encuentren hospitalizados es necesario extremar las medidas pre-
    ventivas, manteni
    éndoles en unas condiciones de máximo aislamiento, y evitando
    particularmente el contacto con otros enfermos y con personal sanitario si éstos o
    aquellos tienen síntomas de padecer alguna infección respiratoria. La experiencia
    que tiene la AEEG es que no existe, en líneas generales, un grado suficiente de
    concienciaci
    ón en la mayor parte de los centros hospitalarios españoles sobre la
    gravedad de la incidencia que puede tener una infección respiratoria sobre los pa-
    cientes con grados avanzados de la enfermedad. Otro problema enormemente
    grave, y que está costando un número excesivo de vidas en todo el mundo, es la
    pobre monitorización respiratoria de los pacientes afectados por la variedad in-
    fantil que están recibiendo la TSE de forma ambulatoria. Con frecuencia, a aque-
    llos pacientes infantiles que respiran aut
    ónomamente se les envía a su casa sin
    ningún tipo de aparatos que permitan una monitorización respiratoria adecuada.
    Hay que tener en cuenta que aunque muchos de estos enfermos conserven su au-
    tonomía respiratoria gracias al acceso a la TSE, en realidad siguen siendo pa-
    cientes de un enorme riesgo desde el punto de vista respiratorio. No es en absoluto
    infrecuente que dichos pacientes, a pesar de su aparente autonomía respiratoria, su-
    fran crisis respiratorias agudas en sus domicilios, que pueden degenerar en una pa-
    rada cardiorrespiratoria de fatales consecuencias, al tener ésta lugar lejos del
    ámbito hospitalario. Esto es debido a una pobre oxigenación y a unos niveles de
    carbónico en sangre excesivamente elevados, que no resultan evidentes a simple
    vista, pero que pueden acabar dando la cara de una manera abrupta y catastrófica.
    Es por tanto muy recomendable llevar a cabo una motorización de los parámetros
    respiratorios en el domicilio de forma periódica a lo largo del día, e incluso de
    forma permanente durante la noche. Para ello, es imprescindible que dichos pa-

    138


    Las Glucogenosis en España

    cientes sean enviados a sus domicilios, al menos, con un saturímetro para la me-
    dición periódica de los niveles de oxígeno en sangre, siendo también recomenda-
    ble que se les proporcione un medidor portátil de los niveles de CO2.

    TERAPIA DE SUBSTITUCIÓN enzimática

    La terapia de substitución enzimática es la única que ofrece unas perspectivas
    sólidas para el tratamiento de la enfermedad de Pompe en un futuro inmediato.
    Esta terapia consiste en la administración endovenosa de una forma precursora de
    la enzima alfa 1,4 glucosidasa capaz de penetrar en los lisosomas. Dicha variedad
    de la enzima se obtiene mediante técnicas de ingeniería genética, y se conoce
    como alfa 1,4 glucosidasa humana recombinante. En la actualidad, está disponi-
    ble bajo el nombre comercial de Myozyme.

    Los primeros ensayos en seres humanos con la enzima alfa 1,4 glucosidasa hu-
    mana recombinante fueron llevados a cabo en 1998 en Holanda, bajo la dirección
    del Dr. Arnold Reuser y el auspicio de la compañía farmacéutica Pharming, que
    produjo la enzima a partir de la leche de conejos transgénicos. Poco después, la
    compa
    ñía farmacéutica Synpac empezó a realizar también sus propios ensayos
    clínicos en Estados Unidos, pero con un producto desarrollado a partir células
    CHO (Chinese Hamster Ovary). Sin embargo, desde 2000, la producción del me-
    dicamento
    y los derechos de comercialización de estas dos versiones iniciales de
    la enzima se encuentran exclusivamente en manos de la compa
    ñía farmacéutica
    norteamericana Genzyme, que ha optado por producir la enzima tan s
    ólo a partir
    de células CHO, al igual que se hace ya para otras enfermedades lisosomales. La
    versión de la enzima CHO que Genzyme comercializa actualmente bajo la marca
    Myozyme ha sido desarrollada a partir del producto original de Synpac, pero con
    ciertas modificaciones que hacen m
    ás factible la producción a gran escala.

    Han existido, además, otras dos versiones de la enzima alfa 1,4 glucosidasa
    humana recombinante, ambas producidas también a partir de células CHO, que
    surgieron como consecuencia de sendos intentos fallidos para desarrollar una TSE
    para la enfermedad de Pompe. La primera de estas versiones fue desarrollada por
    la extinta compañía farmacéutica Novazyme, y aunque sus derechos de produc-
    ción fueron adquiridos posteriormente por Genzyme, en la práctica demostró ser
    muy inferior a la versión de la enzima que actualmente se comercializa como
    Myozyme, particularmente en lo que se refiere a la penetración de la enzima en el
    músculo esquelético. La otra versión de la enzima fue desarrollada por el New
    York University Medical Center, y, aunque obtuvo resultados esperanzadores en
    ensayos pre-clínicos [34], no ha dado nunca lugar a ensayos clínicos con seres
    humanos.

    En el primer trimestre de 2006 la Comisión Europea y las autoridades sanita-

    139


    Las Glucogenosis en España

    rias estadounidenses aprobaron el uso comercial de Myozyme para todas las va-
    riedades de la enfermedad de Pompe, basándose en los ensayos clínicos que, desde
    1998, se habían venido desarrollando para pacientes infantiles en Holanda, Esta-
    dos Unidos, Alemania, Francia, Bélgica, Reino Unido, Israel y Taiwan. Con an-
    terioridad a la aprobación del medicamento, y teniendo en cuenta el buen
    funcionamiento de éste, ya se habían establecido programas de uso compasivo
    bastante extensivos en dichos países, así como en otros entre los que pueden des-
    tacarse Canadá, Italia, Argentina y España. La aprobación del medicamento ha
    permitido que, hasta la fecha, reciban tratamiento más de 1.100 enfermos infanti-
    les, juveniles y adultos en más de una treintena de países, y está basada en el hecho
    de que la enfermedad es única y en que todas la variedades responden a la misma
    explicación médica, con independencia de que la severidad de la enfermedad
    pueda diferir entre las distintas variedades. En los ensayos clínicos que dieron
    lugar a la aprobación del medicamento, los pacientes recibieron una infusión in-
    travenosa bisemanal de Myozyme (o de sus versiones anteriores) de 20 mg/kg o de
    40 mg/kg (dependiendo del grado de afectación), aunque para algunos pacientes
    se probaron dosis mayores, equivalentes a 80 mg/kg y 100 mg/kg bisemanales. La
    edad media de inclusión en los ensayos clínicos fue aproximadamente de cuatro
    meses de vida, ya que la severidad de los síntomas de los pacientes infantiles los
    convertía en los mejores candidatos para demostrar en pocos meses la eficacia del
    tratamiento con Myozyme. No obstante, con posterioridad se ha desarrollado tam-
    bién un ensayo clínico centrado exclusivamente en pacientes juveniles y adultos,
    cuyos resultados han confirmado la utilidad del tratamiento
    e igualmente han ser-
    vido para una redacción más precisa del prospecto del medicamento. En la actua-
    lidad, unos veinticinco pacientes españoles, afectados por cualquiera de las tres
    variedades de la enfermedad, están recibiendo tratamiento con Myozyme. Actual-
    mente, el medicamento se produce exclusivamente en las instalaciones de
    Genzyme en los Estados Unidos, llevándose a cabo la producción en dos biorre-
    actores distintos. El primero, de 160 litros de capacidad, se centra en el mercado
    estadounidense, mientras que el segundo, de 2000 litros de capacidad, cubre las
    necesidades del resto del mundo. Se espera que la FDA apruebe de forma inmi-
    nente el uso del biorreactor de 2000 litros también en el mercado estadounidense,
    aunque posiblemente dicha aprobación lleve asociada un cambio de nombre del
    medicamento Myozyme en dicho país. Por otra parte, Genzyme espera poner tam-
    bién en funcionamiento un biorreactor de 4000 litros en sus instalaciones de Bél-
    gica, con el objetivo de cubrir la creciente demanda del producto en todo el mundo.

    Aunque la administración del producto suele tener lugar, al menos en su fase
    inicial, de una forma relativamente lenta para prevenir reacciones alérgicas, debe
    resaltarse tambi
    én que, tanto la preparación de Myozyme para el consumo como
    su administraci
    ón endovenosa, tienen que llevarse a cabo, en conjunto, contem-
    plando escrupulosamente las horas de vida máxima que tiene la enzima antes de
    su degradaci
    ón. Además, algunos investigadores estiman que una infusión rápida

    140


    Las Glucogenosis en España

    del medicamento, si es tolerada por el paciente, puede facilitar su mejor absor-
    ción por el tejido muscular. Para algunos enfermos, principalmente para aquellos
    afectados por la variedad infantil, puede ser necesario el uso de un porta cat
    éter
    para facilitar la administración de la enzima, aunque también hay que tener en
    cuenta que dichos dispositivos son tremendamente propensos a la aparición de in-
    fecciones que pueden poner en serio peligro la vida de los enfermos, por lo que su
    utilización debe ser contemplada como un último recurso.

    Los resultados que, hasta la fecha, se han obtenido como consecuencia del tra-
    tamiento de la enfermedad mediante TSE con alfa 1,4 glucosidasa humana re-
    combinante, pueden resumirse de la siguiente forma [35] [36] [37] [38] [39] [40]
    [41][42|[43]|44][45|[46][47][481149][50][51][52][53][541[55][56]:

    Ha tenido lugar un aumento muy notable en las expectativas de vida de los

    pacientes tratados. Algunos de los pacientes infantiles tratados han alcanzado
    la edad de diez a
    ños, no estando documentado ningún caso de la variedad in-
    fantil de la enfermedad en el que se haya alcanzado dicha edad en ausencia de
    tratamiento, ya que sin acceso a la TSE la esperanza media de vida no llega a
    superar el año.

    Se ha producido una mejora generalizada de la afectación cardiaca en la



    práctica totalidad de los pacientes infantiles tratados, traducida tanto en una
    mejora de la función cardiaca como en una disminución del tamaño del cora-
    z
    ón hasta alcanzar niveles normales [57]. En cualquier caso, aunque tanto la
    funcionalidad como el tamaño cardiacos tienden a normalizarse de una forma
    espectacular, no es infrecuente que, en algunos pacientes, persistan ciertas al-
    teraciones cardiacas, en particular taquicardias supraventriculares asociadas
    al síndrome de Wolf- Parkinson - White [58] [59].

    Igualmente, se ha producido una mejora generalizada de la afectación he-


    pática en la práctica totalidad de los pacientes tratados para todas las varie-
    dades de la enfermedad.

    • En la buena parte de los pacientes que han accedido a la TSE de forma pre-


    coz , se ha logrado detener de forma notable la acumulación de glucógeno
    en el diafragma y en el músculo esquelético. Resulta especialmente signifi-
    cativo que existan pacientes infantiles que sean capaces de respirar autóno-
    mamente y que hayan alcanzado niveles de actividad motora que pueden
    considerarse prácticamente normales para su edad.

    No obstante, es cierto que no todos los pacientes han respondido igual ante la
    TSE, pues algunos no han sobrevivido a la enfermedad y, entre los que lo han
    hecho, parte de los pacientes han alcanzado tan sólo cotas muy modestas en lo

    141


    Las Glucocenosis en España

    que se refiere al desarrollo o mantenimiento de sus funciones motoras y a la me-
    jora de su capacidad respiratoria. Esto es debido a que, en algunos casos, la enzima
    puede presentar limitaciones para penetrar adecuadamente y realizar su función en
    el músculo esquelético, por lo que las nuevas versiones que puedan surgir en el fu-
    turo de la enzima alfa 1,4 glucosidasa humana recombinante tendrán que basarse
    necesariamente en el estudio de los obst
    áculos con los que puede encontrarse la
    enzima actual para lograr una penetración más eficiente y generalizada en los te-
    jidos musculares [60] [61], particularmente si se tiene en cuenta las graves dis-
    funciones que la acumulación masiva de glucógeno puede provocar, no sólo en los
    lisosomas, sino también en el proceso autofágico intracelular [62] [63] [64] [65]
    [66] [67]. En cualquier caso, el hecho de que se haya logrado que pacientes con
    la variedad infantil de la enfermedad hayan llegado a cumplir los diez años de
    vida, respirando autónomamente, siendo capaces de ingerir alimentos, y pudiendo
    caminar de manera independiente supone un logro sin precedentes en la historia
    de la medicina.

    Tras el análisis de los datos presentados por los distintos estudios que se han
    llevado a cabo hasta la fecha, puede concluirse que los factores que se han iden-
    tificado como posibles determinantes de una evoluci
    ón favorable de los pacientes
    sometidos a la TSE son los siguientes:

    • Edad de intervención. Cuanto más precozmente se inicie el tratamiento ma-
      yores son las posibilidades de que mejore la funcionalidad del músculo es-
      quelético y de que se alcancen actividades motoras normales. Por tanto, un
      diagnóstico temprano de la enfermedad es esencial para maximizar las posi-
      bilidades terapéuticas de la TSE [68], sobre todo si se tiene en cuenta que una
      vez que los enfermos se hacen dependientes de la respiración asistida, es muy
      difícil abandonar dicha dependencia.

    • Status de CRIM (+). Se cree que la ausencia de evolución positiva en algu-
      nos de los pacientes infantiles que han sido tratado precozmente pudiera estar
      explicada, al menos parcialmente, por el hecho de que éstos fueran CRIM (-)
      (Cross Reacting Immunologic Material-Negative). Es decir, se trata de pa-
      cientes incapaces de producir la enzima y que por lo tanto reaccionan con una
      notable respuesta inmunológica ante la administración del medicamento, pro-
      vocando su degradación e impidiendo que éste cumpla totalmente con su fun-
      ción. Por el contrario, los pacientes infantiles que han presentado una
      evolución positiva suelen ser CRIM (+), es decir, se trata de pacientes que,
      aunque presentan una actividad enzimática mínima, sí son capaces de produ-
      cir la enzima, a pesar de lo cual las mutaciones genéticas que sufren impiden
      que esta enzima esté activa. Se estima que, aproximadamente, la mitad de los
      enfermos infantiles pueden ser CRIM (+), mientras que todos los enfermos
      juveniles y adultos lo son. Aunque todos los pacientes desarrollan anticuerpos

    142

    Las Glucogenosis en España

    ante la administración de la enzima, los niveles de anticuerpos serían, en prin-
    cipio, menores en los pacientes CRIM (+). Es importante, por tanto, que se
    lleve a cabo una medición periódica de los niveles de anticuerpos ante la ad-
    ministración del medicamento con el ánimo de clarificar la influencia de este
    parámetro sobre el tratamiento. En cualquier caso, no existe unanimidad sobre
    los posibles efectos del sistema inmunológico en la degradación de la alfa 1,4
    glucosidasa humana recombinante, pues mientras algunos autores consideran
    que la severidad de la respuesta inmunológica es un factor importante para
    explicar la diferente evolución de pacientes que han sido tratados precozmente,
    otros estiman que no existe ninguna evidencia significativa que permita iden-
    tificar a los niveles de antígenos como causa de una falta de respuesta ante la
    administración del medicamento, por lo que la variabilidad de la respuesta
    entre distintos pacientes podría ser debida a factores aún por determinar, se-
    guramente de origen gen
    ético [69]. En cualquier caso, algunos investigadores
    están centrando sus esfuerzos en la búsqueda de métodos para la reducción, e
    incluso inhibición, de la respuesta inmunológica ante la administración de la
    enzima |70| [71] [72|.

    • Abundancia de enlaces M6P. La absorción de la enzima por los lisosomas
      se lleva a cabo a través de un enlace químico conocido como manosa-6-
      fosfato (M6P). Algunos investigadores opinan que la reversibilidad de la afec-
      taci
      ón del músculo cardiaco en la práctica totalidad de los pacientes tratados
      pudiera explicarse porque las células de dicho músculo, caracterizadas por ser
      células lisas, tienen membranas mucho más ricas en receptores del enlace M6P
      que las células del músculo esquelético, caracterizadas por ser células estria-
      das. De igual manera, dentro del músculo esquelético, las fibras musculares
      Tipo I parecen más proclives a la abundancia en receptores del enlace M6P que
      las fibras musculares Tipo II. Las investigaciones que actualmente se llevan a
      cabo con vistas a la obtención de una segunda generación de la enzima alfa 1,4
      glucosidasa humana recombinante con mayor capacidad de penetración en el
      músculo esquelético, se centran precisamente en la consecución de una en-
      zima mejorada con mayor afinidad para los enlaces M6P [73] [74]. Mientras
      tanto, algunas investigaciones sugieren que la combinación de la versión ac-
      tual de la enzima con ciertos medicamentos, como hialuronidasa, podrían me-
      jorar la absorción de la alfa 1,4 glucosidasa humana recombinante en el
      músculo esquelético [75].

    • Magnitud de la dosis. Diversos estudios sugieren una posible correlación po-
      sitiva entre la cantidad de medicamento suministrado por kilogramo y la eli-
      minación de glucógeno en el músculo [76] [77] [78] [79] [80]. Además, se
      estima que no necesariamente tiene por que existir una dosis universal, y que
      distintos pacientes pueden necesitar diferentes dosis por kilogramo del medi-
      camento, dependiendo, entre otros factores, del grado de afectación en el mo-
      mento de empezar el tratamiento.

    143

    Las Glucogenosis en España

    En lo referente a los posibles efectos adversos del medicamento, en general
    éste ha sido bien tolerado por la mayoría de los pacientes que lo han recibido, aun-
    que en algunos casos ha provocado reacciones alérgicas, principalmente de tipo
    cutáneo, que pueden complicarse hasta generar espasmo bronquial. Estas reac-
    ciones al
    érgicas son independientes de la cantidad de medicamento suministrada,
    y está demostrado que son menos frecuentes en los pacientes CRIM (+) y que son
    más proclives a aparecer si la velocidad de infusión es rápida. Una cuestión que
    no está clara es si, a largo plazo, la administración de dosis agresivas del medica-
    mento pudiera tener efectos secundarios sobre alg
    ún órgano concreto. Está docu-
    mentado un caso de síndrome nefrótico reversible bajo una administración del
    medicamento en una dosis equivalente a 100 mg/kg bisemanales [81]. Por otro
    lado, algunos pacientes infantiles han recibido dosis equivalentes a 80 mg/kg bi-
    semanales con buena tolerancia por su parte.

    Se ha comprobado, igualmente, que la barrera sanguínea cerebral dificulta que
    el medicamento penetre en el sistema nervioso central (SNS), estando documen-
    tado que, para algunos pacientes afectados por la variedad infantil, puede produ-
    cirse acumulación de glucógeno en el cerebro y en la médula espinal como
    consecuencia de la enfermedad. Sin embargo, se desconocen las derivaciones que
    podría tener este depósito de glucógeno a medio y a largo plazo, aunque aparen-
    temente no afecta la capacidad intelectual de los pacientes infantiles. Hasta la
    fecha, se han detectado contados casos de fallecimientos por hipertermia maligna
    de pacientes no tratados con la TSE y uno de una paciente tratada con la TSE. Se
    ha intentado relacionar estos fallecimientos con las posibles consecuencias neu-
    rológicas de la variedad infantil de la enfermedad [82], aunque no existen prue-
    bas conciuyentes. La realidad es que los pacientes tratados con la TSE que han
    cumplido los diez años de vida han tenido un desarrollo que podría considerarse
    normal y no presentan secuelas neurol
    ógicas [83] [84]. Existe incertidumbre, sin
    embargo, sobre si síntomas de una afectación neurològica pudieran aparecer más
    a largo plazo. Además, se ha comprobado que algunos pacientes infantiles también
    presentan ciertas pérdidas auditivas que, quizás, pudieran ser una consecuencia
    de la acumulaci
    ón de glucógeno en el SNS, o incluso directamente en la cóclea,
    hipótesis ésta última que parece refrendada por investigaciones recientes [85].

    TERAPIAS GÉNICAS

    Buena parte de la investigación reciente sobre la enfermedad de Pompe se ha
    centrado en el desarrollo de terapias génicas que pudieran proporcionar una co-
    rrección duradera del defecto genético que causa la deficiencia enzimática. La
    mayor parte de los estudios se ha basado en la utilización de virus adeno-asocia-
    dos capaces de infectar las células y permitir la introducción del gen que da la
    orden para la s
    íntesis de la enzima alfa 1,4 glucosidasa.

    144


    Las Glucogenosis en España

    Siguiendo este enfoque, se han logrado muy buenos resultados en ensayos pre-
    clínicos con modelos animales en los que, mediante infusión endovenosa, se logra
    una notable absorción del gen en el hígado con el objeto de hacerle fabricar la en-
    zima para que ésta sea distribuida por el resto del organismo [86] [87] [88] [89]
    [
    90] [91] [92] [931 [94] [95] [96] [97] [98], o bien en los que se ha logrado infec-
    tar directamente a ciertos músculos del organismo que, una vez alcanzados por el
    vector vírico, son capaces de generar la enzima [99] [100] [101] [102] [103] [104]
    [ 105| [106] [107] [ 108]. Una de las técnicas más originales consiste en introducir
    el gen directamente en los músculos del diafragma mediante un vector vírico que
    se distribuye a partir de un gel, evitando así cualquier tipo de inyección [ 109].
    Igualmente, también se han llevado a cabo ensayos con modelos animales en los
    que se ha logrado insertar el gen directamente en las células musculares mediante
    métodos de inducción génica no víricos, tales como la utilización de un cañón de
    partículas [ 110] o el uso de vectores de oligonucleótidos [111]. En todos estos en-
    sayos se ha logrado una corrección duradera (de al menos seis meses) del defecto
    genético y un aumento notable de la actividad de la enzima alfa 1,4 glucosidasa,
    con el consiguiente descenso del depósito de glucógeno en el músculo.

    En cualquier caso, aunque los resultados son esperanzadores, todos los inten-
    tos recientes de desarrollo de una terapia
    génica contra la enfermedad se han lle-
    vado a cabo exclusivamente con modelos animales, y ninguno de ellos ha sido
    probado todavía directamente con seres humanos, si se exceptúa un intento que
    tuvo lugar, sin éxito, en 1996. Las terapias génicas todavía presentan problemas,
    como la reacción del sistema inmunológico frente a la infección con vectores ví-
    ricos, la toxicidad de dichos vectores en las dosis utilizadas, el control de los efec-
    tos secundarios que podr
    ían tener este tipo de terapias, o la consecución de una
    persistencia duradera de los genes introducidos en el organismo. No cabe duda,
    aun así, de que los avances en este campo están siendo espectaculares, y de que,
    en los próximos años, el tratamiento de la enfermedad de Pompe vendrá a través
    de este tipo de terapias en combinación con la TSE.

    145


    Las glucogenosis en España
    REGENERACIÓN DE TEJIDOS

    En estadios avanzados de la enfermedad la TSE y las terapias génicas pueden
    tener sus limitaciones. Se estima que la reversibilidad de la afectación en el mús-
    culo esquel
    ético mediante el uso de la TSE podría verse limitada por el hecho de
    que el glucógeno acumulado podría llegar a alterar la estructura bioquímica de
    los lisosomas e impedir que la terapia substitutiva ejerza su función metabòlica de
    forma eficiente. De igual modo, en el caso de pacientes muy afectados por la en-
    fermedad, una excesiva acumulación de glucógeno puede producir una ruptura de
    los lisosomas y la consiguiente muerte celular. Por tanto, parte de los daños cau-
    sados por la enfermedad podrían ser irreversibles a pesar de la aplicación de la TSE
    o de potenciales terapias génicas. Este problema afectaría, principalmente, a los
    pacientes que accedan a este tipo de tratamientos de una forma tardía.

    Aunque todavía no hay demasiados resultados tangibles al respecto, la mayor
    esperanza para dichos pacientes podr
    ía estar en la combinación de la terapia génica con terapias de regeneración muscular mediante el uso de células madres
    adultas extraídas a partir de la médula ósea. De hecho, las terapias de regeneración
    muscular para la reparación de los daños producidos por las miopatías se están
    investigando desde hace ya varios años. Aunque la mayor parte de estos estudios
    todavía se llevan a cabo in vitro, con contadas aplicaciones en modelos animales,
    lo cierto es que, en los
    últimos años, se han producido avances muy significativos
    del conocimiento en dicho campo [ 112] [ 113] [ 114] [ 115] [ 116] [ 117] [ 118] 1119]
    [ 120]. El resultado más espectacular hasta el momento se ha obtenido en un mo-
    delo canino en el ámbito de la enfermedad de Duchenne [121], aunque, reciente-
    mente también se han desarrollado esfuerzos investigadores centrados
    específicamente en la enfermedad de Pompe [ 122]. Los mencionados adelantos en
    el campo de la regeneración muscular a partir de células madre, así como aque-
    llos que se refieren a una mejor comprensión de los inductores de la regeneración
    muscular (como, por ejemplo, la tricostatina A) [123], e incluso los potenciales
    avances relacionados con la producción artificial de músculo, podrían ofrecer, en
    un futuro quizás no demasiado lejano, perspectivas más poderosas de curación
    para los pacientes afectados por la enfermedad de Pompe.

    TRANSPLANTE DE MÉDULA ÓSEA

    Durante los años noventa se llevaron a cabo, sin éxito, intentos de tratamiento
    de la enfermedad de Pompe mediante transplantes de médula ósea. En el caso de
    la enfermedad de Pompe, esta campo de investigación lleva cierto tiempo aban-
    donado, aunque se han producido avances significativos en el tratamiento me-
    diante esta técnica para otras enfermedades lisosomales, como podrían ser la
    enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Niemann-Pick y la Mucopolisacarido-

    146


    Las Glucogenosis en España

    sis. No puede descartarse que en los próximos años se retome este enfoque para
    el tratamiento de la enfermedad de Pompe en combinación con la TSE y/o las te-
    rapias génicas.

    TERAPIA DE INHIBICIÓN DE SUBSTRATO

    La terapia de inhibición de substrato consiste en minimizar la biosíntesis de la
    sustancia causante de la enfermedad para evitar que grandes cantidades de dicho
    substrato sean absorbidas por los lisosomas, con el consiguiente depósito del
    mismo como consecuencia de la deficiencia enzimática. Dicha terapia no propor-
    ciona una reversibilidad de los s
    íntomas de las enfermedades lisosomales, pero
    puede retardar o impedir la acumulación de substrato en los lisosomas en propor-
    ciones t
    óxicas. Para algunas enfermedades lisosomales, como la enfermedad de
    Gaucher, ya se han desarrollado fármacos que previenen con éxito la acumula-
    ci
    ón de substrato en los lisosomas. Dichos medicamentos tienen la ventaja po-
    tencial de impedir tambi
    én la acumulación del substrato en el SNS. Además la
    administración de estos fármacos es mucho más sencilla que en caso de la TSE,
    pues tiene lugar por vía oral.

    Para la enfermedad de Pompe no se ha diseñado todavía ningún fármaco que
    inhiba la síntesis del glucógeno antes de que éste sea absorbido por los lisosomas.
    Sin embargo, en teoría, esta opción podría ser también factible para la enferme-
    dad de Pompe y no puede descartarse que se lleve a cabo durante los próximos
    años.

    ADMINISTRACIÓN DE CHAPERONAS MOLECULARES

    Una de las últimas novedades en la investigación en el ámbito de la enferme-
    dad de Pompe es la utilización de chaperonas moleculares en un intento de paliar
    el defecto genético causante de la acumulación de glucógeno en los lisosomas
    [ 124] [ 125 ]. Estas chaperonas estarían formadas por grupos moleculares cuya fun-
    ción consistiría en ayudar al plegamiento adecuado de la alfa 1,4 glucosidasa den-
    tro del proceso de síntesis proteica. En principio, las chaperonas moleculares no
    formar
    ían parte de la estructura primaria de la proteína alfa 1,4 glucosidasa, sino
    que sólo se unirían a ella para ayudar en su plegamiento, ensamblaje y transporte
    celular a los lisosomas, donde se alcanzarían niveles de actividad biológica de la
    enzima propios de las personas sanas. En la actualidad, la compañía farmacéutica
    Amicus
    Therapeutics se encuentra organizando el inicio de la Fase II de un ensayo
    clínico para un fármaco que permitiría la administración oral de chaperonas mo-
    leculares a personas con la enfermedad de Pompe.

    En cualquier caso, aunque los ensayos con chaperonas moleculares concluye-
    ran con
    éxito, hay que tener en cuenta que dicha terapia tan sólo serviría para sub-
    sanar deficiencias enzim
    áticas provocadas por mutaciones que conlleven cambios

    147


    Las Glucogenosis en España

    puntuales en la conformación tridimensional de la alfa 1,4 glucosidasa. Por tanto,
    en principio, su aplicación tan sólo podría resultar eficiente para pacientes que su-
    frieran mutaciones que alteren de forma puntual el plegamiento de la alfa 1,4 glu-
    cosidasa. En este caso, los mejores candidatos serían los enfermos que sufrieran
    mutaciones puntuales por cambio de sentido que provocaran la sustitución de un
    aminoácido por otro en el proceso de síntesis proteica. Es menos probable que re-
    sulte eficaz en otros tipos de mutaciones (mutaciones sin sentido, deleciones, in-
    serciones, translocaciones, inversiones, y mutaciones de procesamiento intrónico).
    Aunque, en teoría, algunas mutaciones enmarcadas en estás últimas categorías
    también podrían resultar en defectos en el plegamiento de la proteína, lo más nor-
    mal es que los pacientes afectados por las mismas produzcan proteínas incom-
    pletas o aberrantes en lugar de a una enzima con su estructura tridimensional
    puntualmente defectuosa. Siendo esto así, cabe preguntarse si tiene sentido des-
    arrollar una terapia que potencialmente tan s
    ólo beneficiaría a un segmento de la,
    ya de por sí minoritaria, población de enfermos de Pompe. De hecho, las muta-
    ciones con mayor incidencia en la poblaci
    ón mundial de enfermos son mutacio-
    nes que dan lugar a la formaci
    ón de una proteína incompleta. Según un estudio
    relativamente reciente, en España tan solo el 30% de los enfermos españoles son
    portadores de alguna mutación por cambio de sentido que quizá pudiera respon-
    der positivamente a una terapia de administración de chaperonas moleculares
    1126]. Además, existen decenas de mutaciones distintas por cambio de sentido y
    no es probable que el uso de chaperonas moleculares resulte igualmente eficaz
    para todas ellas.

    DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD

    La posibilidad de medicación de los pacientes mediante laTSE supone que un
    diagnóstico precoz de la enfermedad se convierta en un proceso esencial para que
    los enfermos no desarrollen secuelas irreversibles con anterioridad a su tratamiento
    [ 127]. Esto adquiere especial relevancia para la variedad infantil de la enfermedad,
    donde un retraso en el diagnóstico de tan sólo unas semanas puede condicionar de
    forma definitiva la evolución futura del paciente, incluso si se le proporciona la
    TSE. La AEEG considera que no existe un suficiente grado de concienciación en
    los hospitales españoles sobre este aspecto, y que, con demasiada frecuencia, no
    se procede con la celeridad necesaria en el diagnóstico ante una sospecha de la en-
    fermedad de Pompe.

    En la variedad infantil de la enfermedad los síntomas son por sí solos conclu-
    yentes. Aunque es cierto que, por separado, muchos de los síntomas descritos en
    esta gu
    ía aparecen también en otras enfermedades, el conjunto de los mismos se
    presenta tan sólo en la variedad infantil de la enfermedad de Pompe. Por otra parte,
    los síntomas de las variedades tardías demuestran también, sin ningún género de
    dudas, que se est
    á en presencia de una miopatía, por lo que es necesario desarro-
    llar, sin pérdida de tiempo, las pruebas que a continuación se describen para con-

    148


    Las Glucogenosis en España

    firmar o descartar la enfermedad de Pompe. La AEEG estima que, dada la grave-
    dad de esta terrible enfermedad, se debe dar prioridad absoluta en la realización
    de pruebas a los pacientes que se presenten en los centros hospitalarios con los sín-
    tomas aquí descritos.

    El diagnóstico de la enfermedad implicaría la realización de las siguientes prue-
    bas, en el orden que a continuación se presenta:

    • Análisis de laboratorio. Ante la presencia de dificultades alimentarias, sud-
      oración, macroglosia, hepatomegalia, cianosis, respiración entrecortada (en la
      variedad infantil) e hipotonía (en todas la variedades) debe procederse con los
      análisis de laboratorio pertinentes. Los análisis sanguíneos pondrán de relieve
      niveles de CPK elevados y niveles por encima de lo normal de las enzimas he-
      páticas GOT, GPT, GGT y/o LDH. En la variedad infantil de la enfermedad
      los análisis de orina pueden resultar en niveles elevados de oligosacáridos.

    • Pruebas cardiacas. En la variedad infantil debe procederse con la realización de
      una radiografía que, si detecta la presencia de cardiomegalia, debe completarse con
      una ecocardiografia con el objeto de identificar la presencia de una miocardiopa-
      tía hipertrófica, obstructiva o no obstructiva, y con un electrocardiograma que
      presentará un patrón característico definido por acortamientos del intervalo PR y por
      complejos QRS gigantes.

    Electromiograma. Presenta un patrón característico de la enfermedad de
    Pompe definido por un patrón miopático con descargas seudo-miotónicas (des-
    cargas miotónicas sin miotonía clínica), con potencial de fibrilación, ondas
    positivas y un exceso de irritabilidad el
    éctrica.

    • Patología del músculo. Si las pruebas anteriores son positivas debe confir-
      marse la enfermedad mediante una biopsia muscular que debe llevarse a cabo
      con extrema urgencia. La AEEG estima que, con demasiada frecuencia, se
      alarga innecesariamente el tiempo de acceso al quirófano de los enfermos de
      Pompe, que, a veces, deben esperar durante semanas, pues estos se encuentran
      reservados para practicar intervenciones a otros pacientes que no resultan de-
      terminantes para la vida (como por ejemplo, una operación de fimosis). Estos
      retrasos pueden afectar de manera decisiva al devenir de la enfermedad, pues
      restan eficacia al tratamiento con la TSE. Es recomendable que la biopsia del
      músculo se tinte con PAS, aunque también están prescritas las tinturas con HE
      y Fosfatasa ácida. En pocos días, el análisis microscópico de la biopsia de-
      tectará una miopatía vacuolar por acumulación de glucógeno, característica
      únicamente de la enfermedad de Pompe [128] [129].

    • Análisis bioquímico. Los resultados del análisis microscópico de la biopsia
      muscular deben bastar para aplicar de forma urgente
      la TSE a los pacientes
      afectados por la variedad infantil, si la familia accede a ello, pues, en dicha va-
      riedad, la progresión de la enfermedad es demasiado rápida y no es razonable
      esperar a los resultados de análisis posteriores. Aun así, para todos los pa-
      cientes resulta conveniente confirmar el grado exacto de deficiencia de la en-

    149

    Las Glucogenosis en España

    zima alfa 1,4 glucosidasa mediante un análisis bioquímico. Para los pacientes in-
    fantiles se recomienda que se realice una medición de la actividad enzimática en
    los linfocitos,
    incluso con anterioridad a la toma de la biopsia muscular, pues dicho
    análisis únicamente requiere una extracción sanguínea y los resultados estarían dis-
    ponibles en tan sólo una semana. Este tipo de análisis tiene una alta fiabilidad, aun-
    que en algunos casos puede resultar no concluyente, por lo que para todos los
    pacientes (infantiles y tardíos) debe también llevarse a cabo una medición exacta
    del grado de severidad de la enfermedad mediante una determinación del grado
    de actividad enzimática en fibroblastos cultivados a partir de una biopsia de piel,
    que debe ser tomada en el momento de la extracci
    ón de la biopsia muscular. El cul-
    tivo y análisis de los fibroblastos puede llevar aproximadamente cuatro semanas,
    aunque hay cierto riesgo de que la muestra se estropee durante las primeras sema-
    nas de cultivo. Por tanto, la AEEG considera deseable que, al menos, se manden dos
    muestras alternativas a distintos laboratorios patológicos con el objeto de minimi-
    zar las posibles secuelas que podría tener para los enfermos un retraso innecesario
    en el diagnóstico de la enfermedad.

    Una vez diagnosticada la enfermedad debe ofrecerse de forma urgente a los
    pacientes la posibilidad de acceder a la TSE, por lo que la AEEG considera prio-
    ritario que se agilicen al máximo los trámites burocráticos para la obtención del
    medicamento.

    En este aspecto, la AEEG quiere poner de relieve que el acceso a la TSE por
    parte de los pacientes afectados por las variedades tardías de la enfermedad es una
    cuestión que no plantea duda alguna, pues es la única alternativa que existe, en la
    actualidad, para frenar la progresión mortal de la enfermedad. En relación con la
    variedad infantil de la enfermedad, los médicos responsables tienen la obligación
    de diagnosticar de forma urgente la enfermedad y de informar a las familias de las
    posibles consecuencias de la aplicación de la TSE y de las incertidumbres aso-
    ciadas a la misma, sin mediatizar, en absoluto, la decisión última de éstas. Un ac-
    ceso temprano a la TSE puede suponer que los pacientes infantiles alcancen una
    calidad de vida más que aceptable, aunque, por el contrario, también puede re-
    sultar en una prolongación de la vida con un alto grado de discapacidad. Una vez
    recibida la información, han de ser las familias, y no los médicos, las que, asu-
    miendo los riesgos, decidan sobre la opción a seguir.

    En cualquier caso, puede ser conveniente repetir con cierta periodicidad algu-
    nas de las pruebas (análisis de laboratorio, ecocardiografías, biopsia del músculo)
    a los pacientes que acceden a la TSE, con el objeto de determinar con exactitud
    los efectos de la terapia. En este último aspecto, debe tenerse en cuenta que tam-
    bién se ha desarrollado la posibilidad de medir los niveles de glucógeno acumu-
    lado en el músculo mediante la aplicación de técnicas de resonancia magnética
    ( 130], evitándose de esta manera la recurrencia a procedimientos de control agre-
    sivos, como puede ser la extracción de biopsias musculares.

    150


    Las Glucogenosis en España

    DIAGNÓSTICO PRENATAL Y CONSEJO GENÉTICO

    La enfermedad de Pompe se puede detectar prenatalmente, y la AEEG reco-
    mienda que las familias con antecedentes directos o indirectos, principalmente de
    la variedad infantil de la enfermedad, realicen alguna de las siguientes pruebas de
    detecci
    ón en posteriores embarazos:

    • Medición de la actividad enzimática a partir de una amniocentesis.

    • Medición de la actividad enzimática a partir de una biopsia de las vellosida-
      des coriónicas, utilizando 4MUG como substrato. Esta técnica permite la de-
      tección precoz a las doce semanas de embarazo y los resultados pueden estar
      disponibles tan sólo en un par de días.

    De igual forma, es posible realizar pruebas del talón para la detección de la
    enfermedad en los recién nácidos [131] [132] [133] [134] [135]. Estas pruebas ya
    se llevan a cabo de manera rutinaria en algunos pa
    íses, aunque no en España. La
    AEEG aboga por la inclusión obligatoria de las pruebas neonatales para la enfer-
    medad de Pompe en los programas españoles para la detección precoz de errores
    innatos del metabolismo, al menos en aquellas provincias en las que haya evi-
    dencia de una incidencia particularmente alta de la enfermedad.


    Por último, la AEEG estima que todavía no se han alcanzado niveles apropia-
    dos de consejo genético en los centros españoles que han tratado a pacientes y fa-
    milias afectados por la enfermedad. Normalmente, los centros hospitalarios no
    toman la iniciativa de llevar a cabo estudios tendentes a identificar las mutacio-
    nes genéticas causantes de la enfermedad. La AEEG considera que este tipo de es-
    tudios debe extenderse no s
    ólo a los pacientes, sino a todos sus ascendientes vivos,
    con el objeto de identificar al mayor número posible de portadores de la enfer-
    medad y de minimizar la futura incidencia de la misma. La caracterización gené-
    tico-molecular de la enfermedad puede tener además múltiples aplicaciones, tales
    como una previsi
    ón más exacta de la progresión de la enfermedad en los pacien-
    tes afectados, la facilitación de la aplicación de terapias génicas o de administra-
    ción de chaperonas en el futuro, la detección prenatal de la enfermedad, y la
    selección de ovocitos no portadores para técnicas de inseminación artificial en las
    familias afectadas. El diagnóstico genético pre-implantacional de la enfermedad
    de Pompe todavía no se ha llevado a cabo en España, aunque es técnicamente po-
    sible realizarlo si se conoce la naturaleza exacta de las mutaciones causantes de
    la enfermedad.

    151


    Las Glucogenosis en España
    PARA MÁS INFORMACIÓN

    Aquellos médicos interesados en obtener más información sobre la enferme-
    dad y su tratamiento, pueden ponerse en contacto con el asesor médico de la AEEG
    en la siguiente dirección:

    Dr. Manuel J. Lorente Acosta



    Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos

    Hospital Torrecárdenas

    Paraje Torrecárdenas s/n.

    04009 Almería

    Teléfono: 950 016 909



    Correo-e: mlorente@arrakis.es

    El Dr. Lorente es, sin duda, el médico español con una información más ac-
    tualizada sobre la enfermedad de Pompe y su posible tratamiento, pues lleva años
    asistiendo de forma regular a todos los congresos internacionales sobre la enfer-
    medad y est
    á en contacto permanente con los médicos e investigadores que han
    desarrollado la TSE. En la actualidad, está aplicando la TSE a un paciente en el
    Hospital de Torrec
    árdenas de Almería por lo que es una magnífica referencia de
    contacto para aquellos médicos que deseen involucrarse en el tratamiento de pa-
    cientes afectados por la enfermedad de Pompe.

    152


    Las Glucogenosis en España

    REFERENCIAS



    [ 1] Hirschhorn R y AJ Reuser (2001) "Glycogen storage disease type II: Acid
    apha-glucosidase (acid maltase) deficiency", en Scriver, CR et al eds. The meta-
    bolic and molecular bases of inhereted disease. 8th ed. New York. McGraw-Hill;
    pp.
    3389-3420.

    |2| Fukuda T et al (2007) "Acid alpha-glucosidase deficiency (Pompe disease)",


    Current Neurology and Neuroscience Reports; 7(1): 71-77.

    [3] Von Baethmann M, Sträub V y A Reuser (2009) "Pompe disease", Pharmazie
    in unserer Zeit; 38 (1): 97.

    |4] Van der Ploeg y A Reuser (2008) " Pompe's disease", Lancet; 372 (9646):


    1342-1343.

    |5| McKusick VA ed. (2004) Online mendelian inheritance in man (OMIM). Bal-
    timore. The Johns Hopkins University. Entry n"
    232300

    (6| Chien YH et al (2008) "Early detection of Pompe disease by newborn screen-
    ing is feasible: results from the Taiwan screening program", Pediatrics; 122 (1):
    e39-45.

    |7| Kroos et al (2008) "Update of the Pompe disease mutation database with 107
    sequence variants and a format of severity rating", Human Mutations; 29 (6): E13-
    26.

    [8| Pittis MG et al (2008) "Molecular and functional characterization of eight
    novel GAA mutations in Italian infants with Pompe disease", Human Mutations;
    29 (6): E27-36.
    [9] Wan Let al (2008) "Identification of eight novel mutations of the acid alpha-
    glucosidase gene causing the infantile or juvenile form of glycogen storage disease
    type \\" Journal of Neurology; 255 (6): 831-838.

    [ 10] Engel A y R Hirschhorn (1994) "Metabolic disorders affecting muscle: acid


    maltase deficiency", en Engel, A y C Franzini-Armstrong eds. Myology: Basic
    and clinical.
    2nd ed. New York. McGraw-Hill; pp. 1533-1551.

    [11] Van den Houe H et al (2003) "The natural course of infantile Pompe disease:
    20 original cases compared with 133 cases from the literature", Pediatrics; 112 (2):
    332-340.

    153


    Las Glucogenosis en España

    [12] Nicolino M et al (2004) "Natural history of infantile onset Pompe disease
    (IOPD): Results from a retrospective chart review study." Proceedings of the 2004
    Annual Symposium on Lysosomal Storage Disorders.

    [13] Marsden D (2005) "Infantile onset Pompe disease: a report of physician nar-
    ratives from an epidemiologie study", Genetics in Medicine; 7 (2): 147-150.

    [ 14| Kishnani PS et al (2006) "A retrospective, multinational, multicenter study on
    the natural history of infantile-onset Pompe disease", Journal of Pediatrics; 148
    (5): 671-676.

    [15] Fayssoil A (2008) "Cardiomyopathy in Pompe's disease", European Journal
    of Internal Medicine; 19 (1): 57-59.

    [ 16] Slonim AE et al (2000) "Identification of two subtypes of infantile acid mal-


    tase deficiency". Journal of Pediatrics; 137 (2): 283-285.

    [ 17] Winkel LP et al (2005) "The natural course of non-classic Pompe's disease;


    a review of 225 published cases", Journal of Neurology; 252 (8): 875-884

    [ 18] Hagemans ML et al (2005) "Clinical manifestation and natural course of late-
    onset Pompe's disease in 54 Dutch patients", Brain; 128 (Pt 3): 671-677.

    [ I9| Hagemans ML et al (2005) "Disease severity in children and adults with
    Pompe disease related to age and disease duration", Neurology; 64 (12): 2139-
    2141.

    1201 Wokke JH et al (2008) "Clinical features of late-onset Pompe disease: a


    prospective cohort study", Muscle and Nerve; 38 (4): 1236-1245.

    [21] Van der Beek NA et al A (2008) "Rate of disease progression during long-term
    follow-up of patients with late-onset Pompe disease", Neuromuscular Disorders;
    en prensa.

    [22] Mellies U y F Lofaso (2009) " Pompe disease: a neuromuscular disease with
    respiratory muscle involvement", Respiratory Medicine; en prensa.

    [23] Mellies U et al (2001) "Sleep-disordered breathing and respiratory failure in


    acid maltase deficiency", Neurology; 57:1290-1295.

    [24] Retai D et al (2008) "Thrombotic complications of a basilar artery aneurysm
    in a young adult with Pompe disease", Surgical Neurology; 70 (5): 518-520.

    154


    Las Glucogenosis en España

    [25] Brettschneider J et al (2008) "Intracerebral hemorrage in a patient with
    glycogenosis type II (Pompe disease): is there a pathophysiological relationship?",
    Muscle and Nerve; 38 (3): 1211-1212.

    [26] Slonim AE et al ( 1983) "Improvement of muscle function in acid maltase de-
    ficiency by high-protein therapy", Neurology; 33: 34-38.

    [27] Umpleby AM et al (1989) "The effect of a high protein diet on leucine and
    alanine turnover in acid maltase deficiency", Journal of Neurology, Neurosurgery
    and Psychiatry; 52: 954-961.

    [28] Bodamer OA et al ( 1997) "Dietary treatment in late-onset acid maltase defi-
    ciency", European Journal of Pediatrics; 156 Suppl 1: 39-42.

    [29| Selak MA et al (1999) "Mitochondrial activity in Pompe 's disease", Pediatric


    Neurology; 23 ( 1 ): 54-57.

    [30] Bodamer OA et al (2000) "The effects of 1-alanine supplementation in late-
    onset glycogen storage disease type II", Neurology; 55: 710-712.

    [31] Bodamer OA et al (2002) "L-alanine supplementation in late infantile glyco-
    gen storage disease type II", Pediatric Neurology; 27 (2): 145-146.

    [32] Hanna R et al (2007) "Fractures in children with Pompe disease: a potential
    long-term complication", Pediatrie Radiology; 37 (5): 437-445.

    133] Khan A et al (2007) "Osteopenia, increased risk and improvement in bone


    density with the use of Bisphosphonates in patients with Pompe disease", Bone;
    40(6, 1 ): S54.

    [34] Martiniuk F et al (2000) "Correction of glycogen storage disease type II by


    enzyme replacement with a recombinant human acid maltase produced by over-
    expression in a CHO-DHFR(neg) cell line", Biochemical and Biophysical Re-
    search Communications; 276 (3): 917-923.

    [35] Van den Hout H et al (2000) "Recombinant human alpha-glucosidase from
    rabbit milk in Pompe patients". Lancet; 356: 397-398.

    [36] Van den Hout H et al (2000) "First clinical test with recombinant human
    alpha-glucosidase from rabbit milk shows therapeutic effect in Pompe patients",
    American Journal of Human Genetics; 67: supplement to volume 67, 10.

    155


    Las Glucogenosis en España

    (37] Van den Hout JM et al (2001) "Enzyme therapy for Pompe disease with re-
    combinant human glucosidase from rabbit milk", Journal of Inherited Metabolic
    Diseases; 24: 266 -274.

    [38] Amalfitano A et al (2001) "Recombinant human acid-a-glucosidase enzyme


    therapy for infantile glycogen storage disease type II: results of a phase I/I I clin-
    ical trial", Genetics in Medicine; 3: 132-138.

    [39] Klinge L et al (2002) "Safety and efficacy of recombinant acid alpha-glu-
    cosidase (rhGAA) in patients with classical infantile Pompe disease", Proceedings
    of the 2002 European Society of Human Genetics Conference.

    [40] Kishnani P et al (2002) "Treatment of Classical Infantile Pompe Disease
    (CIPD) with recombinant human acid alpha glucosidase (rhgaa): preliminary six
    month data from a phase 2 study", Proceedings ot the 2002 American Society of
    Human Genetics Annual Meeting.

    [41] Kishnani P et al (2003) "Enzyme replacement therapy with recombinant
    human acid alpha glucosidase in infantile Pompe disease: Duke experience", Pro-
    ceedings of the 2003 International Pompe Conference.

    [42] Winkel LP et al (2003) "Morphological changes in muscle tissue of patients


    with infantile Pompe's disease receiving enzyme replacement therapy". Muscle
    and Nerve ; 27 (6): 743-751.

    [43] Winkel LP et al (2004) "Enzyme replacement therapy in late-onset Pompe's
    disease: A three-year follow-up", Annals of Neurology; 55 (4): 495-502.

    [44] Kishnani P et al (2004) "Enzyme Replacement Therapy (ERT) for infantile
    onset Pompe disease: Long term follow-up results", Proceedings of the 2004 An-
    nual Symposium on Lysosomal Storage Disorders.

    [45] Van den Hout JM et al (2004) "Long-term intravenous treatment of Pompe


    disease with recombinant human -glucosidase from milk", Pediatrics; 113 (5):
    448-457.

    [46] Klinge L et al (2005) "Enzyme replacement therapy in classical infantile
    Pompe disease: results of a ten-month follow-up study", Neuropediatrics; 36 ( 1 ):
    6-11.

    156


    Las Glucogenosis en España

    [47] Klinge L et al (2005) "Safety and efficacy of recombinant acid alpha-glu-
    cosidase (rhGAA) in patients with classical infantile Pompe disease: results of a
    phase II clinical trial", euromuscular Disorders; 15 (1): 24-31.

    [48] Van der Beek NA et al (2005) "Pompe disease (glycogen storage disease type
    II): clinical features and enzyme replacement therapy", Acto Neurologica Belgica;
    106 (2): 82-86.

    [49] Thurberg BLet al (2006) "Characterization of pre- and post-treatment pathol-
    ogy after enzyme replacement therapy for Pompe disease", Laboratory Investi-
    gation; 86 (12): 1208-1220.

    [50] Kishnani PS et al (2007) "Recombinant human acid [alpha]-glucosidase:
    major clinical benefits in infantile-onset Pompe disease", Neurology; 68 (2): 99-
    109.

    [51] Wagner KR (2007) "Enzyme replacement for infantile Pompe disease: the
    first step toward a cure", Neurology; 68 (2): 88-89.

    [52] Rossi, M et al (2007) "Long-term enzyme replacement therapy for Pompe dis-
    ease with recombinant human alpha-glucosidase derived from Chinese hamster
    ovary cells". Journal of Child Neurology; 22 (5): 565-573.

    [53] Ravaglia S et al (2008) "Enzyme replacement therapy in severe adult-onset
    glycogen storage disease type II", Advances in Therapy; 25 (8): 820-829.

    [54| Case LE et al (2008) "Improvement with ongoing enzyme replacement ther-
    apy in advance late-onset Pompe disease: a case study", Molecular Genetics and
    Metabolism; 95 (4): 233-235.

    [551 Hamdan MA et al (2008) "Early administration of enzyme replacement ther-
    apy for Pompe disease: short-term follow-up results", Journal of Inherited Meta-
    bolic Diseases; en prensa.

    [56] Merk T et al (2009) "Glycogen storage disease type II (Pompe disease) - in-
    fluence of enzyme replacement therapy in adults", European Journal of Neurol-
    ogy; en prensa.

    [57| Levine JC et al (2008) "Cardiac remodeling after enzyme replacement ther-
    apy with acid alpha-glucosidase for infants with
    Pompe disase", Pediatric Cardi-
    ology; 29 (6): 1033-1042.

    157


    Las Glucogenosis en España

    |58| Huang PK et al (2008) "Torsade de pointes ventricular tachycardia during


    elective intubation in a patient with Pompe disase", Paediatric Anaesthesia; 18
    (4): 346-348.

    (59] McDowell R et al (2008) "Arrhythmias in patients receiving enzyme re-
    placement therapy for infantile Pompe disease", Genetics in Medicine; 10 (10):

    758-762.


    [60] Raben N et al (2005) "Replacing acid alpha-glucosidase in Pompe disease:
    recombinant and transgenic enzymes are equipotent, but neither completely clears
    glycogen from type II muscle fibers", Molecular Therapy, 11 (1): 48-56.

    [61] MoVie-Wylie JC et al (2008) "Biochemical and pharmacological character-
    ization of different recombinant acid alpha-glucosidase preparations for the treat-
    ment of Pompe disease". Molecular Genetics and Metabolism; 94 (4): 448-455.

    [62] Fukuda T et al (2006) "Autophagy and mistargeting of therapeutic enzyme in
    skeletal muscle in Pompe disease", Molecular Therapy; 14 (6): 831-839.

    |63] Fukuda T et al (2006) "Autophagy and lysosomes in Pompe disease", Au-
    tophagy: 2 (4): 318-320.

    [64] Fukuda T et al (2006) "Dysfunction of endocytic and autophagic pathways

    in a lysosomal storage disease", Annals of Neurology; 59 (4): 700-708.

    [65] Malicdan MC et al (2008) "Lysosomal myopathies: an excessive build-up in

    autophagosomes is too much to handle", Neuromuscular Disorders; 18 (7): 521-

    529.


    [66] Raben N et al (2008) "Supression of autophagy in skeletal muscle uncovers
    the accumulation of ubiquitinated proteins and their potential role in muscle dam-
    age in Pompe disease". Human Molecular Genetics; 17 (24): 3897-3908.

    [67 ] Raben N et al (2009) "When more is less: excess and deficiency of autophagy
    coexist in skeletal muscle in Pompe disease", Autophagy; 5(1): 111-113.

    [68] Cerini E et al (2007) "Pompe's disease: the role of early diagnosis and treat-
    ment". Pediatria Medica e Chirurgica; 29 (5): 270- 272.

    169] Hawes ML et al (2007) "Differential muscular glycogen clearance after en-


    zyme replacement therapy in a mouse model of Pompe disease", Molecular Ge-
    netics and Metabolism; 91 (4): 343-351.

    158


    Las Glucogenosis en España

    [70] Sun B et al (2007) "Enhanced response to enzyme replacement therapy in
    Pompe disease: after the induction of immune tolerance", American Journal of
    Human Genetics;
    81 (5): 1042- 1049.

    [71] Joseph A et al (2008) "Immune tolerance induction to enzyme-replacement
    therapy by co-administration of short-term, low-dose methotrexate in a murine
    Pompe disease model", Clinical and Experimental Immunology; 152 (1): 138-
    146.

    [72] Mendelsohn NJ et al (2009) "Elimination of antibodies to recombinant en-
    zyme in Pompe"s disease", New England Journal of Medicine; 360 (2): 194- 195.

    [73] Zhu Y et al (2005) "Carbohydrate-remodelled acid alpha-glucosidase with


    higher affinity for the cation-independent mannose 6-phosphate receptor demon-
    strates improved delivery to muscles of Pompe mice", Biochemical Journal; 389
    (3): 619-628.

    [74] Cardone M et al (2008) "Abnormal mannose-6-phosphate receptor traffick-


    ing impairs recombinant alpha-glucosidase uptake in Pompe disease fibroblasts",
    Pathogenetics; 1 (1): 6.

    [75] Matalon R et al (2006) "Hyaluronidase increases the biodistribution of acid


    alpha-1,4 glucosidase in the muscle of Pompe disease mice: An approach to en-
    hance the efficacy of enzyme replacement therapy",
    Biochemical and Biophysical
    Research Communications; 350 (3): 783-787.

    [76| Bijvoet AG et al (1998) "Recombinant human acid glucosidase: high level
    production in mouse milk, biochemical characteristics, and correction of enzyme
    deficiency in GSDII KO mice". Human Molecular Genetics; 7: 1815 -1824.

    [771 Bijvoet AG et al ( 1999) "Human acid glucosidase from rabbit milk has ther-
    apeutic effect in mice with glycogen storage disease type II", Human Molecular
    Genetics; 8: 2145-2153.

    [78] Kikuchi T (1998) "Clinical and metabolic correction of Pompe disease by
    enzyme therapy in acid maltase-deficient quail",
    Journal of Clinical Investiga-
    tion; 101:827-833.

    [79] Raben N et al (2002) "Glycogen stored in skeletal but not in cardiac muscle
    in acid glucosidase mutant (Pompe) mice is highly resistant to transgene-encoded
    human enzyme", Molecular Therapy;.6 (5): 601-608.

    [80] Raben N et al (2003) "Enzyme replacement therapy in the mouse model of


    Pompe disease". Molecular Genetics and Metabolism; 80: 159-169.

    159


    Las Glucogenosis en España

    [81 ] Hunley T et al (2003) "Nephrotic syndrome complicating recombinant human
    acid alpha glucosidase (rhgaa) replacement therapy in a patient with infantile
    Pompe disease". Proceedings of the 2003 American College of Medical Genetics
    Meeting.

    [82] Martini C et al (2001) "Intractable fever and cortical neuronal glycogen stor-


    age in glycogenosis type 2", Neurology; 57 (5): 906-908.

    [83] Skrinar A et al (2004) "Mental development in patients with Infantile Onset
    Pompe Disease (IOPD) treated with Enzyme Replacement Therapy (ERT)", Pro-
    ceedings of the
    2004 Annual Symposium on Lysosomal Storage Disorders.

    [84] Chien YH et al (2006) "Brain development in infantile-onset Pompe disease


    treated by enzyme replacement therapy", .Pediatric Research; 60 (3): 349-352.

    [85] Kamphoven J et al (2004) "Hearing loss in infantile Pompe 's disease and deter-
    mination of underlying pathology in the knockout mouse", Neurobiology of Disease;
    16(1): 14-20.

    [86] Amalfitano A et al (1999) "Systemic correction of the muscle disorder glyco-
    gen storage disease type II after hepatic targeting of a modified adenovirus vec-
    tor encoding human acid-alpha-glucosidase", Proceedings of the National
    Academic of Science USA; 96 (16): 8861-8866.

    [87] Pauly DF et al (2001) "Intercellular transfer of the virally derived precursor
    form of acid alpha-glucosidase corrects the enzyme deficiency in inherited car-
    dioskeletal myopathy Pompe disease", Human Gene Therapy; 12 (5): 527-38.

    [88] Ding E et al (2001) "Long term efficacy after [El-,polymerase-] adenovirus
    mediated transfer of the human acid-? -glucosidase gene into GSD-1I knockout
    mice". Human Gene Therapy; 12: 955-965.

    [89] Ding E et al (2002) "Efficacy of gene therapy for a prototypical lysosomal
    storage disease (GSD-II) is critically dependent on vector dose, transgene pro-
    moter, and the tissues targeted for vector transduction", Molecular Therapy; 5 (4):
    436-46.

    [90] Xu F et al (2004) "Improved efficacy of gene therapy approaches for Pompe
    disease using a new, immune-deficient GSD-II mouse model", Gene Therapy; 11
    (21): 1590-1598.

    160


    Las Glucogenosis en España

    [91] Xu F et al (2005) "Glycogen storage in multiple muscles of old GSD-II mice

    can be rapidly cleared after a single intravenous injection with a modified aden-

    oviral

    vector expressing hGAA", Journal of Gene Medicine; 7 (2): 171-178.

    [92] Sun B et al (2005) "Efficacy of an adeno-associated virus 8-pseudotyped vec-
    tor in glycogen storage disease type II", Molecular Therapy;11 (1): 57-65.

    [93] Cresawn KO et al (2005) "Impact of humoral immune response on distribu-
    tion and efficacy of recombinant adeno-associated virus-derived acid alpha-glu-
    cosidase in a model of glycogen storage disease type II", Human Gene Therapy;16
    (1): 68-80.

    [94| Sun B et al (2005) "Correction of glycogen storage disease type II by an
    adeno-associated virus vector containing a muscle-specific promoter", Molecu-
    lar Therapy; 11 (6): 889-898.

    [95] Franco LM et al (2005) "Evasion of immune responses to introduced human
    acid alpha-glucosidase by liver-restricted expression in glycogen storage disease
    type II". Molecular Therapy; 12 (5): 876-884.

    1961 Kiang A et al (2006) "Fully deleted adenovirus persistently expressing GAA
    accomplishes long-term skeletal muscle glycogen correction in tolerant and non-
    tolerant GSD-II mice". Molecular Therapy; 13 (1): 127-134.

    [97] Sun B et al (2006) "Enhanced efficacy of an AAV vector encoding chimeric,
    highly secreted acid alpha-glucosidase in glycogen storage disease type II",
    Mo-
    lecular Therapy; 14 (6): 822-830

    |98[ Ziegler RJ et al (2008) "Ability of adeno-associated virus serotype 8-medi-


    ated hepatic expression of acid alpha-glucosidase to correct the biochemical and
    motor function deficits of presymptomatic and symptomatic
    Pompe mice", Human
    Gene Therapy; 19 (6): 609-621.

    [99] Fraites TJ et al (2002) "Correction of the enzymatic and functional deficits
    in a model of Pompe disease using adeno-associated virus vectors", Molecular
    Therapy; 5 (5 Pt 1): 571-578.

    [ 100] Martin-Touaux E et al (2002) "Muscle as a putative producer of acid alpha-
    glucosidase for glycogenosis type II gene therapy". Human Molecular Genetics;
    11 (14): 1637-1645.

    161


    Las Glucogenosis en España

    [ 101] Lin CY et al (2002) "Adeno-associated virus-mediated transfer of human acid
    maltase gene results in a transient reduction of glycogen accumulation in muscle of
    Japanese quail with acid maltase deficiency",
    Gene Therapy; 9 (9): 554-563.

    [ 102] Sun B et al (2003) "Long-term correction of glycogen storage disease type
    II with a hybrid Ad-AAV vector", Molecular Therapy; 7 (2): 193-201.

    [ 103] Mah C et al (2005) "Sustained correction of glycogen storage disease type
    II using adeno-associated virus
    serotype 1 vectors", Gene Therapy, 12 (18): 1405-
    1409.

    [104] Pacak CA et al (2006) "Recombinant Adeno-Associated Virus Serotype 9
    Leads to Preferential Cardiac Transduction In Vivo", Circulation Research; 99
    (4): e3-9.

    [ 105] Mah C et al (2007) "Physiological correction of Pompe disease by systemic
    delivery of adeno-associated virus serotype 1 vectors", Molecular Therapy;l5 (3):
    501-507.

    [ 106] Sun B et al (2008) "Correction of multiple striated muscles in murine Pompe
    disease through adeno-associated virus-mediated gene therapy", Molecular Ther-
    apy; 16(8): 1366-1371.

    [ 107| Douillard-Guilloux G et al (2008) "Modulation of glycogen synthesis by
    RNA interference: towards a new therapetic approach for glycogenosis type II",
    Human Molecular Genetics; 17 (24): 3876-3886.

    [108 ] Richard E et al (2008) "Correction of glycogenosis type 2 by muscle-specific lentivi-
    ral vector". In Vitro Cellular & Developmental Biology-Animal; 44 ( 10): 397-406.

    [ 1()9| Mah, C et al (2004) "A new method for recombinant adeno-associated virus
    vector delivery to murine diaphragm", Molecular Therapy; 9 (3): 458-463.

    [110] Martiniuk F et al (2002) "Helios gene gun particle delivery for therapy of
    acid maltase deficiency", DNA Cell Biology; 21 (10): 717-725.

    [ 111 ] Lu IL et al (2003) "Correction/mutation of acid alpha-D-glucosidase gene


    by modified single-stranded oligonucleotides: in vitro and in vivo studies", Gene
    Therapy; 10(22): 1910-1916.

    [112] Asakura A et al (2001) "Muscle satellite cells are multipotential stem cells
    that exhibit myogenic, osteogenic, and adipogenic differentiation", Differentia-
    tion; 68 (4-5): 245-253.

    162


    Las Glucogenosis en España

    [113] Zammit P y J Beauchamp (2001). "The skeletal muscle satellite cell: stem
    cell or son of stem cell?". Differentiation; 68 (4-5): 193-204.

    [ 114] Goodell MA et al (2001). "Stem cell plasticity in muscle and bone marrow",
    Annals of the New York Academy of Science; 938: 208-220.

    [115] Seale P et al (2001) "The potential of muscle stem cells", Developmental
    Cell; 1 (3): 333-342.

    [116] Li Y y J Huard (2002) "Differentiation of muscle-derived cells into myofi-
    broblasts in injured skeletal muscle", American Journal of Pathology; 161 (3):
    895-907.

    [117] Qu-Petersen Z et al (2002) "Identification of a novel population of muscle


    stem cells in mice: potential for muscle regeneration", Journal of Cell Biology; 157
    (5): 851-864.

    [118) Asakura A (2003) "Stem cells in adult skeletal muscle", Trends in Cardio-
    vascular Medicine; 13(3): 123-128.

    [ 119| Camargo FD et al (2003) "Single hematopoietic stem cells generate skele-
    tal muscle through myeloid intermediates", Nature Medicine; 9 (12): 1520-1527.

    [120] Kobinger GP et al (2003) "Correction of the dystrophic phenotype by in

    vivo targeting of muscle progenitor cells", Human Gene Therapy; 14 ( 15): 1441 -

    1449.


    [ 121] Blot M et al (2006) "Mesoangioblast stem cells ameliorate muscle function

    in dystrophic dogs". Nature; 444 (7119): 574-579.

    [ 122] Mori J et al (2008) "Hematopoietic contribution to skeletal muscle regen-


    eration in acid alpha-glucosidase knockout mice", Journal of Histochemistry and
    Cytochemistry; 56 (9): 811-817.

    [123] lezzi S et al (2004) "Deacetylase inhibitors increase muscle cell size by pro-
    moting myoblast recruitment and fusion through induction of follistatin", Devel-
    opmental Cell; 6 (5): 673-684.

    [124] Parenti G et al (2007) "Pharmacological enhancement of mutated alpha-


    glucosidase activity in fibroblasts from patients with Pompe disease", Molecular
    Therapy;
    15 (3): 508-514.

    163


    Las Glucogenosis En España

    [125] Okumiya T et al (2007) "Chemical chaperones improve transport and en-


    hance stability of mutant alpha-glucosidases in glycogen storage disease type II",
    Molecular Genetics and Metabolism; 90 ( 1 ): 49-57.

    [126] Gort L, MJ Coll y A Chabás A (2007) "Glycogen storage disease type II in


    Spanish patients: High frequency of C.1076-1G>C mutation", Molecular Genet-
    ics and Metabolism; 92 ( 1 -2): 183-187.

    [127] Winchester B et al (2008) "Methods for a prompt and reliable laboratory


    diagnosis of Pompe disase: report from an international consensus meeting", Mo-
    lecular Genetics and Metabolism; 93 (3): 275-281.

    [128] Wierzba-Bobrowicz T et al (2007) "Adult glycogenosis type II (Pompe's
    disase): morphological abnormalities in muscle and skin biopsies compared with
    acid alpha-glucosidase activity", Folia Neuropathologica; 45 (4): 179-186.

    [129] Lewandowska E et al (2008) "Pathology of skeletal muscle cells in adult-


    onset glycogenosis type II (Pompe disase): ultrastructural study", Folia Neu-
    ropathologica;
    46 (2): 123-133.

    [ 130] Wary C et al (2003) "Evaluation of muscle glycogen content by 13C NMR


    spectroscopy in adult-onset acid maltase deficiency", Neuromuscular Disorders ;

    13 (7-8): 545-553.



    [131 ] Umapathysivam K et al (2001 ) "Determination of acid alpha-glucosidase ac-
    tivity in blood spots as a diagnostic test for Pompe disease", Clinical Chemistry;
    47(8): 1378-1383.

    [132] Gelb MH et al (2006) "Direct multiplex assay of enzymes in dried blood
    spots by tandem mass spectrometry for the newborn screening of lysosomal stor-
    age disorders", Journal of Inherited Metabolic Diseases; 29 (2-3): 397-404.

    [133] Kemper AR et al (2007) "Newborn screening for Pompe disase: synthesis
    of the evidence and development of screening recommendations", Pediatrics; 120
    (5): e 1327-1334.

    [134] Dajnoki A et al (2008) "Newborn screening for Pompe disase by measuring
    acid alpha-glucosidase activity using tandem mass spectromety", Clinical Chem-
    istry; 54 (10): 1624-1629.

    [135] Zhang XK et al (2008) "Multiplex enzyme assay screening of dried blood


    spots for lysosomal storage disorders by using tandem mass spectrometry", Clin-
    ical Chemistry; 54 (10): 1725-1728.

    164


    Las Glucogenosis en España

    Se autoriza la reproducción de la información contenida en esta guía
    informativa, siempre
    que se cite como fuente expresa a la AEEG.

    Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis (AEEG)

    CI Pepe de Santos, 18,1a escalera, 1o B

    30820 Alcantarilla



    Murcia (España)

    Telf. 675 62 96 85



    Fax 968 93 88 13

    http:// www.glucogenosis.org

    Correo-e: amhernan@ual.es

    Correo-e: jfsalido@inia.es



    La Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis se encuentra inte-
    grada en:

    Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER)

    http://www.enfermedades-raras.org

    • European Organization for Rare Diseases (EURORDIS)



    http:// www.eurordis.org

    • International Pompe Association (IPA)


    http:// www.worldpompe.org

    165


    GUÍA INFORMATIVA PARA

    LA GLUCOGENOSIS TIPO III

    (ENFERMEDAD DE CORI-FORBES)

    2a edición

    Alberto Molares Vila

    Enero de 2009

    Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis (AEEG)

    Guías informativas de la AEEG

    • Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo I. Enfermedad de von
      Gierke.

    • Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo II. Enfermedad de Pompe.

    • Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo III. Enfermedad de Cori-
      Forbes.

    • Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo V. Enfermedad de McAr-
      dle.

    • Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo IX. Deficiencia de Fosfori-
      lasa Kinasa.

    Estas guías se suministran gratuitamente. Para conseguir copias adicionales
    puede contactarse con:

    Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis (AEEG)



    C/ Pepe de Santos, 18,1a escalera, 1º B

    30820 Alcantarilla



    Murcia (España)

    Telf.654 16 2681

    Fax 968 93 88 13

    Página web: http://www.glucogenosis.org/

    Correo-e: amhernan@ual.es

    Correo-e: amolares@gmail.com



    La AEEG está constituida por pacientes y familias de pacientes afectados por
    los distintos tipos de glucogenosis, así como por personal sanitario con interés
    en el tratamiento de estas enfermedades.

    La AEEG persigue los siguientes objetivos:


    Difundir información médica entre pacientes en un lenguaje comprensible.

    168


    Las Glucogenosis en España

    • Facilitar el acceso de pacientes y del personal sanitario a fuentes de informa-
      ción y grupos de apoyo.

    • Promover el contacto entre pacientes, médicos y las autoridades sanitarias.

    • Difundir entre los enfermos y la comunidad médica los últimos avances cien-
      tíficos en el tratamiento de los distintos tipos de glucogenosis.

    • Ayudar a la financiación de estudios y proyectos de investigación que pro-
      muevan un mejor conocimiento de estas enfermedades y el desarrollo de nue-
      vas terapias para su tratamiento.

    • Organizar congresos y reuniones que faciliten el contacto entre el personal sa-
      nitario y los investigadores interesados en el tratamiento de las distintas glu-
      cogenosis.

    • Publicar guías informativas para su difusión entre los pacientes y la comuni-
      dad médica.

    • Promover el apoyo mutuo y el asociacionismo entre pacientes y familias de pa-
      cientes afectados por los distintos tipos de glucogenosis, así como la colabo-
      raci
      ón con otras asociaciones centradas en la lucha contra las enfermedades
      raras.



    ¿QUE ES LA ENFERMEDAD DE CORI-FORBES?

    La enfermedad de Cori-Forbes es un desorden metabòlico autosómico rece-
    sivo, causado por la deficiencia de la enzima desramificante del glucógeno y aso-
    ciado a una acumulación de glucógeno con cadenas anormalmente cortas. La
    mayoría de los pacientes tienen deficiencia de esta enzima tanto en el hígado como
    en el músculo (IlIa), pero cerca del 15% tienen deficiencia de la enzima única-
    mente en el hígado (Illb) [ 1 ]. Estos subtipos han sido explicados por diferencias
    en la expresión de la enzima deficiente en tejidos humanos [2]. En casos raros, la
    pérdida selectiva de solamente una de las dos actividades desramificantes, gluco-
    sidasa o transferasa, da lugar al tipo IIIc o al IIId, respectivamente. [3-4]. Clíni-
    camente, los pacientes con glucogenosis tipo III presentan en la lactancia, o en la
    primera infancia, hepatomegalia, hipoglucemia y retraso en el crecimiento. La de-
    bilidad muscular en aquellos con el tipo Illa es mínima en la infancia pero puede
    llegar a ser más severa en adultos; algunos pacientes desarrollan cardiomiopatías.

    169


    Las Glucogenosis en España

    SINÓNIMOS

    Déficit de Debrancher

    Enfermedad de Cori-Forbes



    Déficit de Amilo 1,6 Glucosidasa

    Enfermedad por Depósito de Glucógeno, Tipo III

    Glucogenosis Tipo III

    Entrada n" 232400 en McKusick's catalogue: Mendelian Inheritance in Man
    (OMÌM) [5].

    Símbolo del gen: AGL (glycogen débrancher enzyme)

    La enfermedad de Cori-Forbes puede incluirse en cualquiera de las siguientes cate-
    gorías:

    • Glucogenosis.

    • Enfermedades metabólicas.

    • Enfermedades de depósito.

    • Enfermedades genéticas.

    • Enfermedades raras o minoritarias.

    INCIDENCIA

    La glucogenosis tipo III, al ser una enfermedad autosómica recesiva, afecta


    por igual a hombres y mujeres y está distribuida por varias razas y grupos étnicos.
    Se estima que en Europa se da un caso por cada 80.000 nácidos vivos. La fre-
    cuencia de esta enfermedad es más alta en ciertas poblaciones, tales como los Inuit
    de Norteamérica y los judíos sefardíes descendientes de la población del norte de
    África, entre los cuales la incidencia es aproximadamente de uno por cada 5.000
    y de uno por cada 5.400 nacimientos, respectivamente [6]. Todos los pacientes de
    raza judía provenientes del norte de África tienen la variante Illa [7]. También
    para la variante IIIa se ha detectado la mayor prevalencia en las Islas Feroe (Di-
    namarca), con uno por cada 3.600 individuos [8].

    170



    Las Glucogenosis en España




    * Distribución geográfica de la glucogenosis tipo III en España según datos de
    la AEEG.

    De acuerdo con los datos de la AEEG, en España la enfermedad presenta casos
    puntuales en dos comunidades autónomas: Galicia y Extremadura, aunque, pro-
    bablemente, existen casos sin diagnosticar en otras comunidades aut
    ónomas.

    CAUSA DE LA ENFERMEDAD DE CORI-FORBES



    La glucogenosis tipo III está causada por una deficiencia de la actividad de la
    enzima desramificante del glucógeno, que dificulta la liberación de glucosa a par-
    tir del glucógeno, pero no afecta a la liberación de la glucosa en la gluconeogé-
    nesis. La mayoría de pacientes tienen afectados tanto los músculos, en general,
    como el hígado (tipo Illa). Sin embargo, algunos pacientes (aproximadamente el
    15 % de todos los casos tipo III) tienen sólo afectado el hígado, sin aparente en-
    fermedad muscular (tipo Illb). Desde las primeras etapas de la infancia, ambas
    variantes son casi indistinguibles de la tipo I, manifestando hepatomegalia, hipo-
    glucemia, hiperlipidemia y retraso en el crecimiento. En el tipo III, sin embargo,
    los niveles en sangre de lactato y ácido úrico son habitualmente normales y, en
    cambio, las elevaciones de las transaminasas hepáticas son prominentes. Los sín-
    tomas hepáticos mejoran con la edad y desaparecen después de la pubertad [9].

    Todas las formas de glucogenosis tipo III muestran un patrón hereditario au-
    tosómico recesivo y están causadas por varias mutaciones en la banda Ip21 del
    cromosoma uno. Debido a que muchas mutaciones en el gen desramificante AGL
    ya han sido identificadas - actualmente se conocen más de 30 mutaciones distin-
    tas -, la mayoría de pacientes afectados son heterocigotos. Los pacientes con la va-
    riante Illa aparentemente tienen una deficiencia generalizada de la actividad
    desramificante, la cual ha sido identificada en el hígado, músculo esquelético, co-
    razón, eritrocitos y fibroblastos cultivados. Investigaciones recientes demuestran
    que una miopatía y/o cardiomiopatía progresiva se desarrolla sólo en los pacien-

    171


    Las Glucogenosis en España

    tes con esta deficiencia en la actividad desramificante generalizada. Los pacien-
    tes con la tipo Illb son deficientes en la actividad desramificante en el hígado,
    pero tienen actividad enzimática normal en el músculo. La variante Illa puede ser
    producida por varias mutaciones diferentes en el gen desramificante, mientras que
    la tipo 1Mb est
    á causada por dos mutaciones diferentes en el exón 3, codón 6 [ 10]
    [14].

    Nuevos estudios indican la posibilidad de que la actividad de la enzima desra-
    mificante est
    é influida por el glucógeno, siendo capaz de regular la estabilidad de
    la propia enzima. Además, otras modificaciones de la enzima pueden jugar un
    papel importante en la patofisiología de la enfermedad de Cori [15].

    SUBTIPOS CLÍNICOS

    Además de las glucogenosis tipo Illa y Illb, existen dos formas relativamente raras
    de la enfermedad llamadas IIIc y Illd. Sólo pocos casos de glucogenosis tipo IIIc están
    documentados, aunque sus manifestaciones clínicas no han sido completamente des-
    critas. La variante IIIc tiene intacta la actividad transferasa pero es deficiente la activi-
    dad glucosidasa de la enzima desramificante. Por el contrario, se ha descrito un
    significativo número de casos con la variante Illd, la cual es clínicamente indistingui-
    ble de la IIIa. En esta variante, la actividad glucosidasa es normal en la enzima desra-
    mificante, pero es deficiente su actividad transferasa tanto en el h
    ígado como en los
    tejidos musculares [3] [4] [16] [171.

    SÍNTOMAS DE LA ENFERMEDAD DE CORI-FORBES

    Hay que tener en cuenta que las manifestaciones clínicas de la glucogenosis
    tipo
    III, incluso dentro de cada subtipo, varían de manera importante de unos pa-
    cientes a otros.

    La hipoglucemia es poco frecuente en neonatos, a menos que el lactante ex-
    perimente una enfermedad intercurrente que imposibilite unos horarios de ali-
    mentación normales. Estos episodios pueden responder sólo parcialmente a la
    administración de glucagón, la cual puede que no mejore la hipoglucemia de un
    niño que ha tenido un ayuno prolongado de varias horas [18].

    Existen una serie de síntomas habituales en función, principalmente, de la edad
    del paciente [3| [9] [17] [19].

    Los síntomas más comunes en neonatos con la glucogenosis tipo III son: tem-
    blores, sudoración, irritabilidad, apnea, coma, hipotonía, letargia, alteraciones
    nutricionales, dificultad respiratoria, bradicardia y muerte súbita.

    172


    Las Glucogenosis En España

    Los lactantes pueden manifestar, además de aquellos observados en neona-
    tos, estos otros síntomas: malestar después de una siesta o del sueño nocturno, re-
    traso en el crecimiento, muy buen apetito a pesar del pobre crecimiento,
    circunferencia abdominal creciente (poco frecuente), síntomas que sugieren hi-
    pogluceniia asociada a una enfermedad intercurrente.

    Las complicaciones a largo plazo de la hipoglucemia y/o el almacenamiento
    anormal de glucógeno incluyen [20]: baja estatura, cirrosis, fallo hepático, ade-
    noma hepático, carcinoma hepatocelular, intolerancia al ejercicio, pérdida y de-
    bilidad muscular, cardiomegalia, cardiomiopatía hipertrófica dilatada con
    disfunción ventricular, y fallo renal secundario a mioglobinuria (raramente).

    En la adolescencia, los adenomas hepáticos (lesiones benignas) son poco fre-
    cuentes en el tipo III. Existe una baja probabilidad de aparición de fibrosis en el
    hígado, o en algunos casos raros pueden desarrollar cirrosis, que incluso contri-
    buyan al desarrollo de hepatocarcinoma, por lo que una vigilancia especializada
    y continua es esencial para responder rápidamente a cualquier anomalía [21].

    Dentro de las complicaciones a largo plazo, se ha constatado recientemente
    que los pacientes adultos con los subtipos Illa y Illb pueden sufrir una significa-
    tiva pérdida de densidad de masa ósea, si se compara con las personas sanas, que
    provocaría un mayor riesgo de potenciales fracturas en cualquier parte del cuerpo
    y, de manera particular, en la zona lumbar de la columna vertebral. Como medida
    preventiva, puede ser recomendable un aporte suplementario de calcio en situa-
    ciones de baja ingesta de calcio a través de la dieta, especialmente en las fases de
    rápido crecimiento en la infancia [22].

    Otros datos a tener en cuenta son:



    Los lactantes afectados están sanos al nacer y durante los primeros meses de
    vida.

    La hepatomegalia es rara hasta el segundo mes de vida, pero a partir de en-
    tonces puede aumentar gradualmente. El hígado es firme y uniforme en con-
    sistencia. Aunque la esplenomegalia ocurre a veces, los ríñones no aumentan
    de tamaño. La hepatomegalia habitualmente desaparece cuando los pacientes
    alcanzan la pubertad.

    La mayoría de pacientes afectados tiene retraso en el crecimiento y baja es-
    tatura durante la lactancia y la infancia, aunque muchos pueden alcanzar ni-
    veles de crecimiento normal manteniendo sus niveles de glucosa sangu
    ínea
    dentro de los rangos de referencia.
    Los estadios de desarrollo vital son normales.

    En los subtipos Illa y IIId la debilidad y pérdida muscular comienzan a apa-
    recer en los pacientes que alcanzan la segunda y tercera década de vida. Al-

    173


    Las Glucogenosis en España

    gunos pacientes pueden desarrollar miopatía de carácter inhabilitante, aunque
    otros pueden tener sólo mínimos síntomas o signos [23].
    Una cardiomíopatía hipertrófica dilatada puede desarrollarse en algunos
    pacientes con los subtipos Illa y Illb cuando alcanzan la tercera y cuarta dé-
    cada de vida. Con todo, la disfunción cardiaca aparece raramente [24].
    Algunos trabajos informan de una típica apariencia facial dismórfica carac-
    terizada por una hipoplasia facial media. Esta característica no se ha apreciado
    de forma generalizada [25].

    TRATAMIENTO
    ATENCIÓN MÉDICA

    A los lactantes conviene administrarles alimentación frecuentemente a lo largo
    del d
    ía, y de forma continuada a través de sonda nasogástrica por la noche, para,
    de esta forma, asegurar un mantenimiento satisfactorio de los niveles de glucosa
    en sangre. Una vez que el niño haya alcanzado los dos o tres años de edad, la ali-
    mentación nocturna por sonda nasogástrica puede ser reemplazada por otra con-
    sistente en almidón de maíz crudo mezclado con agua, o con una bebida sin azúcar,
    a temperatura ambiente. Esta suspensión mantiene los niveles de glucosa en san-
    gre en niveles satisfactorios entre tres y seis horas. No es recomendable sustituir
    el almidón de maíz por el de ningún otro cereal o tubérculo (por ej. arroz, pa-
    tata,...), debido a que sólo el almidón de maíz alcanza los resultados deseados.
    Tampoco se debe usar agua caliente para una mejor solubilidad del almidón de
    ma
    íz, pues dicha suspensión en caliente sólo mantiene niveles satisfactorios de
    glucosa en sangre durante no más de una o dos horas [26].

    A veces pueden desarrollarse episodios de hipoglucemia incluso en pacientes
    que tienen prescrito un adecuado control dietético. Cuando un paciente experi-
    menta más de un episodio de hipoglucemia, de manera muy ocasional, es reco-
    mendable proporcionar a la familia un medidor de glucosa junto con las
    instrucciones necesarias para su correcto uso.

    El tratamiento de los episodios de hipoglucemia depende del estado mental del
    paciente. Para un paciente que está consciente y alerta, debe suministrarse una
    dosis de 15 gr. de carbohidratos simples es suficiente (por ej. 100 gr. de zumo de
    fruta, 3 cucharadas de azúcar de mesa o 15 gr. de glucosa en forma de pastillas o
    ampollas). Si los síntomas del paciente no mejoran apropiadamente, o si los ni-
    veles de glucosa sanguínea no se elevan por encima de 70 mg/dL (39 mmol/L) en
    15 minutos, es conveniente repetir la dosis de carbohidratos. Una falta de res-
    puesta a la administración de la segunda dosis es más inusual, aunque si persiste
    dicho fallo se deberían buscar otras causas que puedan originar la hipoglucemia

    174


    Las Glucogenosis en España

    (por ej. una infección importante, administración de insulina exógena, insufi-
    ciencia adrenal, etc.). Es conveniente esperar 15 minutos antes de volver a com-
    probar el nivel de glucosa sanguínea o proceder con la administración de una
    segunda dosis de carbohidratos, debido a que el sobretratamiento con azúcares
    simples de r
    ápida absorción puede llegar a originar una hiperinsulinemia que sea
    la causa de una prolongada hipoglucemia. Si la administración oral de carbohi-
    dratos no fuera posible o no solucionara la hipoglucemia, entonces habría que pro-
    ceder con tratamientos más agresivos, que variarían según nos encontráramos en
    una situación ambulatoria u hospitalaria:

    Tratamiento ambulatorio: Se puede probar la administración a los pacientes de glu-
    cagón subcutáneo en su propio domicilio, pero siempre teniendo en cuenta que los
    pacientes con glucogenosis tipo
    III que no hayan comido recientemente pueden no
    responder al glucag
    ón, debido a que sus reservas de glucógeno, con unidades de
    glucosa capaces de ser extraídas en ausencia de la actividad de la enzima desrami-
    ficante, pueden estar disminuidas. Es aconsejable disponer, por tanto, de viales de
    glucagón, así como conocer su correcta administración. La administración de glu-
    cagón subcutáneo procedería de la siguiente forma: 0,5 mg para pacientes que pesen
    menos de 20 Kg., o 1 mg para pacientes de más de 20 kg. Se aconseja contactar in-
    mediatamente con los servicios médicos de urgencia más próximos si el paciente
    no responde a la administración subcutánea, debido a que, entonces, se hace nece-
    sario la administración de glucosa intravenosa.

    Tratamiento hospitalario: Si un paciente hospitalizado no responde a la admi-
    nistraci
    ón oral de 30 gr. de glucosa, se recomienda administrar glucagón úni-
    camente si el acceso venoso es problemático. El tratamiento más
    recomendable es la administración temprana de glucosa intravenosa, la cual es
    siempre beneficiosa. Por otra parte, la glucosa intravenosa no provoca n
    áuseas
    ni vómitos, los cuales sí pueden seguir a la administración de glucagón. El
    tratamiento para la hipoglucemia aguda consiste en un bolo intravenoso de
    2.5 mL/Kg. de glucosa al 10% en agua estéril. A continuación, es recomen-
    dable seguir con una infusión intravenosa de glucosa a un nivel similar al de
    la producción normal de glucosa hepática endógena. Este nivel en lactantes es
    aproximadamente 8-10 mg/Kg./min., y en niños es aproximadamente 5-7
    mg/Kg./min; aunque siempre hay que tener en cuenta que estas indicaciones
    son solamente pautas, ya que los niveles efectivos reales pueden variar signi-
    ficativamente de un paciente a otro. Es imprescindible ajustar siempre la dosis
    para mantener los niveles de la glucosa del plasma por encima de 2.5 mmol/L
    (45 mg/dL) como mínimo. Siempre hay que considerar que la presencia de
    infecciones concurrentes, u otras enfermedades que interfieran con la inges-
    tión dietética oral del paciente, pueden hacer necesaria la administración in-
    travenosa de glucosa hasta que la condici
    ón se resuelva. La respuesta a la
    administraci
    ón parenteral de glucosa es prácticamente inmediata.

    175


    Las Glucogenosis en España

    ATENCIÓN QUIRÚRGICA

    La mayoría de los pacientes con glucogenosis tipo III no requieren ninguna


    atención quirúrgica especial, a excepción de la necesaria para obtener una
    biopsia del hígado, tan sólo en el caso de que la biopsia no se pueda obtener
    percut
    áneamente con seguridad, en el proceso de diagnóstico de la enferme-
    dad.

    Los pacientes con los subtipos Illa o Illd que desarrollen cirrosis avanzada o
    carcinoma hepatocelular requieren de intervenci
    ón quirúrgica, que puede in-
    cluir, a veces, el trasplante de h
    ígado [27] [28]. Se conocen ejemplos de ex-
    celentes resultados a largo plazo en el tratamiento de la enfermedad después
    de un trasplante hep
    ático, con cuatro años de seguimiento posterior a la inter-
    vención quirúrgica [29].

    CONSULTAS EXTRAHOSPITALARIAS



    Es recomendable conseguir la implicación de un genetista en el seguimiento
    de todos los pacientes con glucogenosis tipo III, sin importar el subtipo.

    La evaluación anual por un nutricionista o un dietista especialista en enfer-
    medades metabólicas es importante, fundamentalmente para controlar las ne-
    cesidades energéticas del paciente durante el crecimiento. En un paciente con
    glucogenosis tipo III solamente está disponible una porción del contenido en
    glucosa del glucógeno metabòlico, debido a la deficiencia de la actividad de
    la enzima desramificante; por lo tanto, un objetivo de la terapia dietética es
    asegurar el almacenamiento óptimo del glucógeno en estos pacientes.

    Se recomienda la implicación de un gastroenterólogo en la atención a pa-
    cientes con glucogenosis tipo III, porque estos pacientes pueden desarrollar ci-
    rrosis e incluso carcinoma hepatocelular.

    Son recomendables las consultas periódicas con un neurólogo para los pa-
    cientes con los tipos Illa y Illd, porque pueden desarrollar una miopatía sig-
    nificativa, especialmente en su adolescencia.

    Es recomendable la consulta con un cardiólogo para los pacientes con gluco-
    genosis tipo Illa y Illd, ya que estos pueden desarrollar una cardiomiopatía hi-
    pertrófica.

    176


    Las Glucogenosis en España

    ASPECTOS DIETÉTICOS



    El control meticuloso de la dieta es la terapia de apoyo principal para todas las
    formas de glucogenosis tipo III. Requiere la implicación habitual de un nutri-
    cionista o un dietista especialista en enfermedades metabólicas. El objetivo
    es asegurar niveles adecuados de glucosa en sangre durante el día y, especial-
    mente, en la noche, así como unas reservas óptimas de glucógeno.

    Para los lactantes, la alimentación frecuente con leche materna o leche de
    f
    órmula proporciona cantidades adecuadas de glucosa y sus precursores du-
    rante el día. aun cuando ambos tipos de leche contienen casi un 50% de su
    valor energ
    ético en forma de grasas que proporcionan poco substrato gluco-
    neogénico. Por ejemplo, 1000 calorías de grasas proporcionan menos de 0.08
    moles ( 14 g) de los precursores de los carbohidratos, mientras que el mismo
    n
    úmero de calorías de lactosa proporciona más de 1.4 moles (>250 g) de car-
    bohidratos.

    Es necesario mantener la normoglucemia en lactantes durante la noche me-
    diante alimentación continua por sonda nasogástrica. La alimentación puede
    consistir en leche de f
    órmula, fórmula enterai elemental o soluciones de glu-
    cosa o pol
    ímeros de glucosa (por ej., Fantomalt). Hay que fijar el nivel de in-
    fusi
    ón para proporcionar, aproximadamente, 8-10 mg/Kg./minuto de glucosa
    en un lactante, y aproximadamente 5-7 mg/Kg./minuto de glucosa en un niño.
    La bomba que aporta la alimentación nocturna se debe equipar de una alarma
    eficaz; han tenido lugar hipoglucemias e incluso muertes por culpa del mal
    funcionamiento de la bomba o de una retirada fortuita de la sonda.

    A medida que un lactante comienza a ingerir alimento sólido, se puede susti-
    tuir la fórmula o la leche materna por distintos alimentos. El objetivo es al-
    canzar una dieta que contenga aproximadamente un 55-65% de su valor
    energético en forma de carbohidratos, un 20-25% de grasas y un 15-20% de
    proteínas.

    Como la ruta metabòlica de la gluconeogénesis está intacta en pacientes con
    glucogenosis tipo III, la dieta puede incluir todos los precursores de la glu-
    cosa (proteínas, lactato, piruvato, glicerol,...). Al contrario de los pacientes
    con glucogenosis tipo I, no hay restricciones para el consumo de sacarosa,
    lactosa, galactosa y fructosa, debido a que estos carbohidratos no son fuentes
    de ácido láctico en pacientes con glucogenosis tipo III. Los ácidos grasos no
    se pueden convertir a glucosa, por lo que el mejor método es restringir el con-
    tenido en grasas en la dieta a no más del 20-25% del valor energético total; una
    limitación que tiene el beneficio añadido de ser saludable para el corazón.

    177


    Las Glucogenosis en España

    La alimentación nocturna continuada por sonda nasogástrica, para un niño de
    aproximadamente 2 años, se puede sustituir por suspensiones de maicena (al-
    midón de maíz crudo) en agua o en una bebida baja en calorías. A pesar de que
    la concentración duodenal de amilasa pancreática a los 6-8 meses de vida al-
    canza niveles que se acercan a los de un adulto, lo m
    ás recomendable es re-
    trasar la substitución de las infusiones continuas nocturnas por las
    suspensiones de maicena hasta que el niño tenga la edad de 2-3 años, ya que,
    en líneas generales, los niños más jóvenes no suelen aceptar la suspensión
    cruda de maicena, probablemente debido a su textura algo desagradable.

    La dosis inicial de maicena en niños de dos años es aproximadamente 1.6


    g/Kg. de masa corporal cada cuatro horas. Se puede preparar la maicena como
    una suspensión de una unidad de maicena por cada dos unidades de agua o be-
    bida baja en calorías, siempre a temperatura ambiente. A medida que el niño
    vaya creciendo, los intervalos entre ingestiones nocturnas de maicena se pue-
    den ir dilatando, generalmente hasta intervalos de seis horas con una dosis de
    1.75-2.5 g/Kg. de masa corporal. Conviene ser cauteloso sobre la cantidad de
    carbohidratos administrada porque el sobretratamiento puede dar lugar a hi-
    poglucemias sintom
    áticas, probablemente debido a hiperinsulinismo inducido
    [30].

    Se cree que las miopatías en las glucogenosis tipo Illa y IIId son una posible
    consecuencia de la degradación de proteína muscular para proporcionar ami-
    noácidos como substratos para la gluconeogénesis. El tratamiento recomen-
    dado para superar este problema es una dieta de alto valor proteico (alrededor
    del 25% del valor energético total). Según algunos autores, esta dieta puede
    inducir mejoras musculares, e, incluso, puede llegar a revertir la miopatía en
    pacientes con glucogenosis tipo
    III. Sin embargo, las ventajas de este trata-
    miento parecen limitadas, debido a que todas las reacciones metabólicas de la
    gluconeogénesis, síntesis de aminoácidos y catabolismo de aminoácidos per-
    manecen intactas en pacientes con glucogenosis tipo III. En consecuencia, la
    mayoría de los investigadores consideran que actualmente no parece haber un
    tratamiento paliativo satisfactorio para la miopatía o cardiomiopatía progresiva
    en casos de glucogenosis tipo Illa y Illd.

    ACTIVIDAD



    Es conveniente animar a los pacientes a que participen en actividades físicas,
    incluyendo deportes de contacto (por ejemplo todos los deportes de equipo como
    el fútbol, baloncesto, balonmano,etc.),dentro de sus límites personales. No existe
    ningún informe de lesiones de hígado ni bazo como consecuencia de la práctica
    de deportes de contacto en pacientes con cualquier forma de glucogenosis tipo
    III
    . Como única advertencia para los pacientes con subtipo Illa o Illd, está con-

    178


    Las Glucogenosis en España

    traindicada una actividad vigorosa ocasional cuando sus niveles de glucosa en


    sangre no están dentro de los valores de referencia, para evitar mayores compli-
    caciones como calambres musculares, fallo renal e incluso rabdomiolisis

    DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD

    El diagnóstico de la enfermedad implicaría la realización de las siguientes prue-
    bas:

    ANÁLISIS DE LABORATORIO

    El examen inicial de laboratorio debe incluir las medidas de los niveles de


    glucemia en sangre, correlacionados con el tiempo transcurrido desde la úl-
    tima ingestión de alimento. Debido a que la ruta metabòlica de la gluconeo-
    génesis está intacta en pacientes con glucogenosis tipo III, éstos pueden
    mantener, generalmente, sus concentraciones de glucosa en sangre en valores
    aceptables durante varias horas después de una comida. No se aconseja nin-
    gún estudio de ayuno prolongado, porque los valores de glucosa sanguínea
    pueden disminuir rápidamente y sin previo aviso.

    Es esencial un estudio completo de la función hepática, incluyendo el tiempo
    de protrombina. Las transaminasas, que habitualmente son más altas en lac-
    tantes y niños, disminuyen generalmente durante la pubertad y llegan fre-
    cuentemente a situarse dentro del rango de referencia. Las alteraciones en el
    tiempo de protrombina ocurren únicamente en pacientes con fibrosis y/o ci-
    rrosis significativas.

    También se debe obtener un perfil lipídico. A veces pueden darse elevaciones
    modestas en los valores de colesterol, lipoproteínas de muy baja densidad
    (VLDL) y triglicéridos.

    Se deben evaluar los cuerpos cetónicos en sangre y orina, especialmente des-
    pués de un ayuno breve. La cetosis en ayunas se destaca claramente.

    Es conveniente medir los niveles de lactato y ácido úrico en sangre después
    de un ayuno breve. Tambi
    én estos valores se encuentran elevados en algunas
    ocasiones, aunque raramente por encima de unos valores moderados.

    Es necesario obtener siempre los valores de creatinina quinasa sérica, in-
    cluso en lactantes y niños, pero teniendo en cuenta que los pacientes con glu-
    cogenosis tipo IIIb no tienen ninguna implicaci
    ón a nivel muscular, por lo que
    sus valores de creatinina quinasa están dentro de los valores de referencia.

    179


    Las Glucogenosis en España

    Aun así, debido a que la lesión significativa del músculo no comienza gene-
    ralmente hasta la segunda o tercera década de vida, un valor dentro de los lí-
    mites de referencia de creatinina quinasa no excluye la deficiencia de la
    actividad desramificante en el músculo, incluso en pacientes con glucogeno-
    sis tipo Illa. No obstante, la mayoría de los pacientes con el subtipo Illa tie-
    nen elevados sus niveles de creatinina quinasa de manera perceptible. En
    cualquier caso, no existe correlación entre los niveles de creatinina quinasa
    sérica y el grado de miopatía [31].

    Para confirmar la glucogenosis tipo III, los resultados de las pruebas de labo-
    ratorio deben demostrar un glucógeno anormal (es decir, ramas externas muy
    cortas), y una deficiencia en la actividad de la enzima desramificante en te-
    jido hepático y/o muscular [32] [33]. La actividad normal de la enzima des-
    ramificante en m
    úsculo no certifica el diagnóstico de los subtipos Illa o Illd.
    Un método alternativo mide la actividad desramificante (e incluso la canti-
    dad absoluta de enzima) en fibroblastos de la piel o linfocitos. Este último
    método, sin embargo, no es de tanta confianza como el primero.

    Es recomendable el análisis molecular del gen de la enzima desramificante,
    a partir del ADN aislado de sangre periférica, en un laboratorio de referencia.
    Este estudio, además, certificaría el diagnóstico.

    Nuevas pruebas se están ensayando para un mejor diagnóstico con técnicas no
    invasivas. Se ha encontrado que la prueba de actividad de la biotinidasa en
    suero puede ser útil para la ayuda en el diagnóstico de individuos afectados por
    glucogenosis tipo I y III [34].

    ANÁLISIS RADIOLÓGICO

    Las ecografías abdominales pueden proporcionar buenas estimaciones acerca
    del tamaño del hígado. Éste es un aspecto importante porque el hígado de este
    tipo de pacientes llega a reducirse, generalmente, con la edad.
    La ecografia ab-
    dominal también ayuda a monitorizar el hígado para detectar adenomas y car-
    cinomas hepatocelulares [35].

    En el caso de las mujeres es recomendable realizar una ecografia pélvica,
    para detectar ovarios poliquísticos. Éstos son comunes en todos los subtipos
    de glucogenosis tipo III, aunque no parece interferir con la fertilidad de las
    pacientes.

    Se debe realizar un TAC abdominal (tomografia axial computerizada del ab-
    domen) en aquellos pacientes que desarrollen cirrosis. Estas exploraciones
    pueden proporcionar una detecci
    ón precoz del carcinoma hepatocelular.

    181


    Las Glucogensis en España

    OTRAS PRUEBAS



    La electromiografía es esencial para la detección precoz de cambios miopá-
    ticos y permite supervisar el índice de progresión de la miopatía.

    La administración de glucagón dos horas después de una comida rica en car-
    bohidratos generalmente induce una subida normal en los valores de glucemia
    sangu
    ínea. La administración de la misma dosis de glucagón después de 6 - 8
    horas de ayuno, raramente afecta a los niveles de glucosa en sangre. La ad-
    ministración de glucagón a pacientes con glucogenosis tipo III es completa-
    mente segura porque la hormona no induce las peligrosas elevaciones del
    lactato en sangre que, ocasionalmente, sí pueden suceder en pacientes con glu-
    cogenosis tipo I que reciben esta hormona.

    La administración oral de galactosa o fructosa (1.75 g/Kg.) induce gene-
    ralmente una subida normal de los valores de glucemia sanguínea. No ocurre
    ninguna elevación en los niveles de lactato en sangre por la ingestión de estos
    carbohidratos en pacientes con glucogenosis tipo III, mientras que los niveles
    se elevan claramente en pacientes con glucogenosis tipo I. Aunque los tipos I
    y III pueden ser casi indistinguibles durante lactancia e infancia, no se reco-
    miendan las pruebas del glucagón o la administración de galactosa o fructosa
    para distinguir entre estas condiciones, porque estas pruebas pueden causar
    elevaciones del ácido láctico repentinas y potencialmente peligrosas.

    RESULTADOS HISTOLÓGICOS



    El glucógeno acumulado en el hígado de pacientes con glucogenosis tipo III
    causa una extensa distensión de los hepatocitos. Los ácidos grasos raramente se
    acumulan en el hígado; esto distingue, desde el aspecto histológico hepático, al
    tipo
    III del tipo I. Además, las paredes fibrosas se forman generalmente en el hí-
    gado de pacientes con el tipo III, pero no en el hígado de pacientes con tipo I. El
    grado de fibrosis se extiende de fibrosis periportal mínima a cirrosis micronodu-
    lar. Esta fibrosis no es generalmente progresiva en la mayoría de los pacientes,
    aunque, en casos puntuales, s
    í puede evolucionar hacia una cirrosis severa [36]
    [37| [38|.

    Son frecuentes los adenomas hepáticos, aunque, se dan pocos casos de trans-
    formación maligna a carcinoma hepatocelular [39] [40].

    DIAGNÓSTICO PRENATAL Y CONSEJO GENÉTICO

    El diagnóstico prenatal y la detección del portador se pueden realizar teórica-

    181


    Las Glucogenosis en España

    mente en amniocitos cultivados para el análisis de la enzima desramificante. Sin
    embargo, esta prueba es técnicamente difícil. El procedimiento recomendado es
    realizar un análisis de mutación únicamente a través de estudios del ADN. El diag-
    nóstico genético preimplantacional es otra opción reproductiva viable [41 ] [42].

    Con los debidos cuidados de su enfermedad, las mujeres con glucogenosis tipo III
    pueden tener embarazos de curso normal.

    PARA MÁS INFORMACIÓN

    Aquellos médicos, pacientes y sus familiares, interesados en obtener más in-
    formaci
    ón sobre la enfermedad y su tratamiento, pueden consultar la información
    disponible en la página web de eMedicine [43] o ponerse en contacto con:

    Alberto Molares Vila

    Coordinador del Programa Científico de la AEEG

    Vigo


    Teléfono: 986 277 198

    Correo-e: amolares@gmail.com



    Agradecemos la colaboración en la confección de esta guía a:

    Dra. Iria Blanco Barca

    Facultativo Especialista de Área - Servicio de Farmacia

    Complejo Hospitalario Universitario de Vigo



    Hospital Xeral-Cíes

    Pizarra, 22

    36204 Vigo

    Correo electrónico: iria.blanco@gmail.com

    Dr. José Ma González Valls

    Especialista en Análisis Clínicos

    Laboratorio Sagunto 99

    Valencia


    Correo electrónico: jgonzalez@uch.ceu.es

    182


    Las Glucogenosis en España

    REFERENCIAS



    [1 ] Shen J et al (1996) "Mutations in exon 3 of the glycogen debranching enzyme
    gene are associated with glycogen storage disease type III that is differentially ex-
    pressed in liver and muscle". Journal of Clinical Investigation; 98: 352-357.

    [2| Endo Y et al (2006) "Molecular analysis of the AGL gene: heterogeneity of mu-
    tations in patients with glycogen storage disease type III from Germany, Canada,
    Afghanistan, Iran, and Turkey", Journal of Human Genetics; 51: 958-963.

    [3] Van Hoof F y HG Hers (1967) "The subgroups of type III glycogenosis", Eu-
    ropean Journal of Biochemistry; 2: 265-270.

    [4] Ding JH et al (1990) "Immunoblot analyses of glycogen debranching enzyme
    in different subtypes of glycogen storage disease type
    III", Journal of Pediatrics;
    116:95-100.

    [5] McKusick VA ed. (2004) Online mendelian inheritance in man (OMIM). Bal-
    timore. The Johns Hopkins University. Entry nº 232400.

    [6] Zimakas PJ y CJ Rodd CJ (2205) "Glycogen storage disease type III in Inuit


    children", Canadian Medical Association Journal; 172 (3): 355-358.

    [7] Parvari R et al (1997): "A single-base deletion in the 3'-coding region of glyco-
    gen-debranching enzyme is prevalent in glycogen storage disease type III A in a
    population of North African Jewish patients", European Journal of Human Ge-
    netics; 5 (5): 266-270.

    [8] Santer R et al (2001) "Molecular genetic basis and prevalence of glycogen


    storage disease type III A in the Faroe Islands", European Journal of Human Ge-
    netics; 9: 388-391.

    [9] Chen YT (2001) "Glycogen storage diseases", en Scriver CR et al eds. The
    metabolic and molecular bases of inhereted disease. 8th ed. New York. McGraw-
    Hill; pp. 1521-1551.

    [ 10] Shen JJ y YT Chen (2002) "Molecular characterization of glycogen storage
    disease type III", Current Molecular Medicine; 2 (2): 167-175.

    [11] Hadjigeorgiou GM et al (199) "Novel donor splice site mutations of AGL
    gene in glycogen storage disease type Ilia",
    Journal of Inherited Metabolic Dis-
    orders;
    22 (6): 762-763.

    183


    Las Glucogenosis en España

    [ 12] Chen YT ( 1999) "A novel point mutation in an acceptor splice site of intron


    32 (IVS32 A-12AEG) but no exon 3 mutations in the glycogen debranching en-
    zyme gene in a homozygous patient with glycogen storage disease type Illb",
    Human Genetics; 104 ( 1 ): 111-112.

    [13] Illingworth B et al ( 1956) "Amylo-1,6-glucosidase in muscle tissue in generalized
    glycogen storage disease", Journal of Biological Chemistry; 218: 123-130.

    [14] Shaiu WL et al (2000) "Genotype-phenotype correlation in two frequent mu-
    tations and mutation update in type III glycogen storage disease",
    Molecular Ge-
    netics and Metabolism; 69 ( 1 ): 16-23.

    [15]Cheng A et al. (2007) "A role for AGL ubiquitination in the glycogen storage
    disorders of Lafora and Cori's disease", Genes Dev; 21(19):2399-409.

    [ 16| Sugie H et al (2001) "Novel exon II skipping mutation in a patient with
    glycogen storage disease type Hid", Journal of Inherited Metabolic Disorders; 24

    (5): 535-545.



    [17] Howell RR y JC Williams (1983) "The glycogen storage diseases", en Stan-
    bury WJ et al eds. The Metabolic Basis of Inherited Disease. 5Ih ed. New York.
    McGraw-Hill; pp. 141-166.

    [18] Snappes I y S Van Creveld (1928) "Un cas d'hypoglycémie avec acetonemie
    chez un enfant". Bulletins et Mémoires de la Société Médicale des Hôpitaux de
    Paris; 52: 1315-1317.

    [19| Brown B (1985) "Diagnosis of glycogen storage disease", en RaWed. Con-
    genital Metabolic Disease, Diagnosis and Treatment.
    Basel. Dekker; p. 227.

    [20] Van Creveld S y F Huijing (1964) "Differential diagnosis of the type of glyco-
    gen disease in two adult patients with long history of glycogenosis", Metabolism;
    13: 191-198.

    [21] Demo E et al. (2007) "Glycogen storage disease type III-hepatocellular car-
    cinoma a long-term complication?" J Hepatol; 46(3):492-8.

    [22] Mundy HR et al. (2008) "Reduction in bone mineral density in glycogenosis


    type III may be due to a mixed muscle and bone deficit", J Inherit Metab Dis;
    31(3):418-23.

    [23] DiMauro S et al (1979) "Debrancher deficiency: neuromuscular disorder in
    5 adults". Annals of Neurology; 5 (5): 422-436.

    184


    Las Glucogenosis en España

    [24] Lee PJ et al (1997) "Comparison of the functional significance of left ven-
    tricular hypertrophy in
    hypertrophie cardiomyopathy and glycogenosis type III",
    American Journal of Cardiology, 79 (6): 834-838.

    [25] Cleary MA et al (2002) "Facial appearance in glycogen storage disease type
    III", Clinical Dysmorphology; 11 (2): 117-120.

    [26] Gremse DA et al (1990) "Efficacy of cornstarch therapy in type III glyco-
    gen-storage disease", American Journal of Clinical Nutrition; 52 (4): 671 -674.

    [27] Haagsma EB et al (1997) "Type Illb glycogen storage disease associated with
    end-stage cirrhosis and hepatocellular carcinoma", Hepatology; 25 (3): 537-540.

    [ 28] Matern D et al (1999) "Liver transplantation for glycogen storage disease


    types I, III, and IV", European Journal of Pediatrics; 158 Suppl 2: S43-48.

    [29] IyerSG et al. (2007) "Long-term results of living donor liver transplantation


    for glycogen storage disorders in children", Liver Transpl; 13(6):848-52

    [30] Wolfsdorf JI y JF Crigler (1999) "Effect of continuous glucose therapy begun
    in infancy on the long-term clinical course of patients with type I glycogen stor-
    age disease",
    Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition; 29 (2): 136-
    143.

    [31] Bhuiyan J et al (2003) "A simple, rapid test for the differential diagnosis of
    glycogen storage disease type
    3", Clínica Chimica Acta; 335 (1-2): 21-26.

    [32] Forbes G (1953) "Glycogen Storage Disease. Report of a case with abnormal
    glycogen structure in liver and skeletal muscle", Journal of Pediatrics; 42: 645-
    652.

    [33] Illingworth B y G Cori G (1952) "Structure of glycogens and amylopectins,
    III. Normal and abnormal human glycogen", Journal of Biological Chemistry;
    199: 653-659.

    [34]Paesold-Burda Pet al. (2007) "Elevated serum biotinidase activity in hepatic


    glycogen storage disorders a convenient biomarker", J Inherit Metab Dis;
    30(6):896-902

    [35] Lee P al (1994) "Hepatic ultrasound findings in the glycogen storage dis-
    eases",
    British Journal of Radiology; 67 (803): 1062-1066.

    185


    Las Glucogenosis en España

    [36] Coleman RA et al (1992) "Glycogen debranching enzyme deficiency: long-


    term study of serum enzyme activities and clinical features", Journal of Inherited
    Metabolic Disorders; 15 (6): 869-881.

    [37] Markowitz AJ et al (1993) "Aman with type III glycogenosis associated with


    cirrhosis and portal hypertension", Gastroenterology; 105 (6): 1882-1885.

    [38] Okuda S et al (1998) "Fatal liver cirrhosis and esophageal variceal hemor-
    rhage in a patient with type IIIa glycogen storage disease", Internal Medicine; 37
    (12): 1055-1057.

    [39] Labrune Pet al (1997) "Hepatocellular adenomas in glycogen storage disease
    type I and III: a series of 43 patients and review of the literature", Journal of Pe-
    diatric Gastroenterology and Nutrition; 24 (3): 276-279.

    [40] Siciliano M et al (2000) "Hepatocellular carcinoma complicating liver cir-
    rhosis in type Illa glycogen storage disease", Journal of Clinical Gastroenterol-
    ogy;
    31 (1): 80-82.

    [41] Shen J et al (1998) "Prenatal diagnosis and carrier detection for glycogen


    storage disease type III using polymorphic DNA markers", Prenatal Diagnosis; 18
    (1): 61-64.

    [42] Yang BZ et al (1990) "Definitive prenatal diagnosis for type III glycogen
    storage disease" American Journal of Human Genetics; 47 (4): 735-739.

    [43] Glycogen-Storage Disease Type III. eMedicine. 2006.


    (http://www.emedicine.com/ped/topic479.htm).

    186


    Las Glucogenosis en España

    Se autoriza la reproducción de la información contenida en esta guía infor-
    mativa, siempre que se cite como fuente expresa a la AEEG.

    Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis (AEEG)

    C/ Pepe de Santos, 18, 1a escalera, 1o B

    30820 Alcantarilla



    Murcia (España)

    Telf. 654 16 2681

    Fax 968 93 88 13

    http:// www.glucogenosis.org

    Correo-e: amhernan@ual.es

    Correo-e: amolares@gmail.com





    La Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis se encuentra inte-
    grada en:

    Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER)

    http://www.enfermedades-raras.org

    • European Organization for Rare Diseases (EURORDIS)



    http:// www.eurordis.org

    • International Pompe Association (IPA)


    http:// www.worldpompe.org

    187


    GUÍA INFORMATIVA PARA

    LA GLUCOGENOSIS TIPO V

    (ENFERMEDAD DE MCARDLE)



    3a edición

    Javier Fernández Salido

    Febrero de 2009



    Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis (AEEG)

    Guías Informativas de la AEEG

    • Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo I. Enfermedad de von Gierke.

    • Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo II. Enfermedad de Pompe.

    • Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo V. Enfermedad de McArdle.

    • Guía Informativa para la

    Glucogenosis Tipo IX. Deficiencia de Fosforilasa Kinasa.

    Estas guías se suministran gratuitamente. Para conseguir copias adicionales
    puede contactarse con:

    Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis (AEEG)



    C/ Pepe de Santos, 18, 1a escalera, 1° B

    30820 Alcantarilla



    Murcia (España)

    Telf. 616 40 74 61

    Fax 968 93 88 13

    Página web: www.glucogenosis.org



    Correo-e: amhernan@ual.es

    Correo-e: papopopes@yahoo.es

    asociación española
    enfermos glucogenosis

    La AEEG está constituida por pacientes y familias de pacientes afectados por
    los distintos tipos de glucogenosis, así como por personal sanitario con interés en
    el tratamiento de estas enfermedades.

    La AEEG persigue los siguientes objetivos:



    • Difundir información médica entre pacientes en un lenguaje comprensible.

    • Facilitar el acceso de pacientes y del personal sanitario a fuentes de informa-
      ción y grupos de apoyo.

    190

    Las Glucogenosis en España

    • Promover el contacto entre pacientes, médicos y las autoridades sanitarias.

    • Difundir entre los enfermos y la comunidad médica los últimos avances cien-
      tíficos en el tratamiento de los distintos tipos de glucogenosis.

    • Ayudar a la financiación de estudios y proyectos de investigación que pro-
      muevan un mejor conocimiento de estas enfermedades y el desarrollo de nue-
      vas terapias para su tratamiento.

    • Organizar congresos y reuniones que faciliten el contacto entre el personal sa-
      nitario y los investigadores interesados en el tratamiento de las distintas glu-
      cogenosis.

    • Publicar guías informativas para su difusión entre los pacientes y la comuni-
      dad médica.

    • Promover el apoyo mutuo y el asociacionismo entre pacientes y familias de pa-
      cientes afectados por los distintos tipos de glucogenosis, así como la colabo-
      raci
      ón con otras asociaciones centradas en la lucha contra las enfermedades
      raras.

    ¿QUÉ ES LA ENFERMEDAD DE MCARDLE?

    Al igual que ocurre en todas las glucogenosis, la enfermedad de McArdle, o
    glucogenosis tipo V, es el resultado de una deficiencia en una de las enzimas res-
    ponsables del metabolismo del gluc
    ógeno en el organismo. Esta patología es uno
    de los cuatro tipos de glucogenosis - junto con las enfermedades de Pompe, Cori
    y Tauri - que producen afectación del músculo esquelético, siendo la forma más
    frecuente de glucogenosis muscular [1].

    La enfermedad de McArdle es una enfermedad metabòlica hereditaria rece-


    siva, con predominancia masculina, y con evidencia de heterogeneidad alélica [2].
    Consiste en una deficiencia congénita de la enzima miofosforilasa alfa-1,4-
    glucan ortofosfato glucosiltransferasa, que interviene en la degradación del glu-
    cógeno en ácido láctico, iniciando la ruptura del glucógeno con liberación de
    glucosa-1 -fosfato. Una deficiencia o ausencia de la enzima miofosforilasa afecta,
    por tanto, al metabolismo del glucógeno, que termina por acumularse en los mús-
    culos, ocasionando disminución de la capacidad para el ejercicio, debilidad mus-
    cular, calambres y dolor. La miofosforilasa es, en consecuencia, una enzima
    esencial para la obtención de energía para el trabajo muscular y su deficiencia
    afecta principalmente a la capacidad del músculo esquelético para la realización
    de ejercicios físicos.

    SINÓNIMOS

    Glucogenosis Tipo V
    Deficiencia de Miofosforilasa

    191


    Las Glucogenosis en España

    Entrad« nº 232600 en McKusick's catalogue: Mendelian Inheritance in Man
    (OMIM)[3]

    La enfermedad de McArdle puede incluirse en cualquiera de las siguientes ca-
    tegorías:

    • Glucogenosis.

    • Miopatías congénitas.

    • Enfermedades metabólicas.

    • Enfermedades de depósito.

    • Enfermedades genéticas.

    • Enfermedades raras.

    INCIDENCIA

    Se estima que la incidencia de la enfermedad de McArdle está en torno a uno
    por cada 50.000 nacimientos, aunque
    ésta puede variar significativamente entre
    distintas zonas geográficas [4].



    *Distribución geográfica de la enfermedad de McArdle en España según datos
    de la AEEG. No obstante, es muy posible que la distribución real de la enferme-
    dad sea bastante más amplia, ya que aquellos pacientes residentes en regiones sin
    médicos con experiencia es más que probable que no estén diagnosticados.

    192


    Las Glucogenosis en España

    CAUSA DE LA ENFERMEDAD DE MCARDLE.

    La enfermedad de McArdle es un error innato del metabolismo que afecta al
    gen encargado de dar la orden de síntesis de la miofosforilasa. Dicho gen se en-
    cuentra localizado en el cromosoma 11q13. La región codificante tiene 2523 pares
    de bases, distribuidos en 20 exones y separados por 19 intrones. Hasta la fecha, se
    han identificado casi un centenar de mutaciones distintas [5] [6] [7].

    SÍNTOMAS DE LA ENFERMEDAD DE MCARDLE

    Los síntomas, en la mayoría de los casos, suelen aparecer en la adolescencia o
    juventud, siendo menos frecuentes en la infancia [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14]
    [13] [16] [ 17]. Es característica la intolerancia al ejercicio, con mialgias, calam-
    bres musculares y rigidez muscular. En el curso de sus vidas, una buena parte de
    los enfermos acaban por presentar crisis de mioglobinuria tras el desarrollo de un
    ejercicio intenso; en dichas ocasiones, la orina presenta un color rojizo caracte-
    r
    ístico (rabdomiolisis aguda), como consecuencia de la presencia de mioglobina
    procedente de la degradación muscular. Esta situación debe interpretarse como un
    aviso de que existe riesgo de que pueda desencadenarse un fracaso renal agudo.
    Es típico también el llamado "fenómeno de la segunda entrada" (second wind), o
    recuperación parcial de intolerancia; es decir, si el paciente descansa brevemente
    cuando comienza la mialgia y la rigidez (fase de adaptación), éste puede continuar
    el ejercicio durante más tiempo (fase de la segunda entrada).

    En la mayor parte de los casos la enfermedad no afecta a la expectativa de vida
    de los afectados, pero las actividades que estos pueden realizar pueden verse se-
    riamente limitadas por su intolerancia al ejercicio. Aún así, muchos enfermos
    aprenden a optimizar su tolerancia al ejercicio a través del fenómeno de la se-
    gunda entrada. De todas formas, el curso cl
    ínico puede variar significativamente
    de un paciente a otro, dependiendo principalmente del grado de deficiencia enzimática. Cuanto más severo sea el defecto enzimatico, los síntomas aparecerán en
    una edad más precoz. Es común que la aparición tardía de la enfermedad se in-
    terprete erróneamente como un signo de envejecimiento prematuro. En los casos
    más precoces, la miopatía resultante puede limitar seriamente la vida del paciente,
    reduciendo su motilidad, hasta el punto de que surjan dificultades para caminar y
    de que se tenga que recurrir a la ayuda de una tercera persona para los quehace-
    res elementales diarios.


    Las mialgias pueden localizarse en cualquier región muscular del cuerpo y sue-
    len ir acompañadas de intensas contracturas. Algunos factores externos como la
    ansiedad, el frío o la ingestión de alcohol pueden empeorar ostensiblemente los
    s
    íntomas. Por el contrario, la persistencia moderada en la realización de ejercicio
    f
    ísico puede ayudar a mejorar el cuadro clínico, resultando en una mayor capacidad de contracción muscular. Cada paciente debe aprender, sin embargo, a cono-

    193


    Las Glucogenosis en España

    cer el ejercicio que puede realizar sin manifestar excesiva fatiga, calambres o do-
    lores musculares.

    En las etapas iniciales de la enfermedad pueden presentarse problemas a la
    hora de realizar pequeños esfuerzos físicos, tan habituales como mover una mesa
    o coger una bolsa de la compra, siendo posible que la recuperación de las con-
    tracturas musculares que surjan se extienda incluso durante el curso de unos días.
    Más adelante, pueden aparecer dificultades para realizar actividades todavía más
    livianas, como lavarse la cabeza, planchar la ropa o utilizar los cubiertos en la
    mesa. Estos problemas no se remiten únicamente a las tareas cotidianas en la casa,
    sino que acaban por afectar también a la vida laboral, siendo bastante común que
    los enfermos de McArdle tengan reconocida la incapacidad laboral.

    Aunque son menos comunes, se han descrito también contracturas dolorosas
    constantes de la musculatura perioral y faríngea al hablar y comer, que incluso
    pueden dificultar o impedir estas funciones durante unos d
    ías. No es infrecuente
    la aparici
    ón de problemas de columna, como escoliosis o cifosis. Los pacientes
    también pueden padecer crisis gotosas debido a hiperuricemia miógena. Se ha ob-
    servado, por último, una mayor incidencia de episodios epilépticos en los enfer-
    mos de McArdle en comparaci
    ón con la población normal, probablemente por la
    combinación de hipoglucemia transitoria e hiperventilación

    DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD

    La incertidumbre hasta llegar al diagnóstico es una de las grandes preocupa-
    ciones de los afectados por enfermedades raras. En muchas ocasiones, el momento
    del diagnóstico puede llegar a ser una liberación para pacientes y familiares que
    llevan años acudiendo de una consulta a otra, hasta conseguir un diagnóstico cer-
    tero para enfermedades, como la de McArdle, que, al presentar un reducido nú-
    mero de casos, son muy poco conocidas por los médicos.

    Desde el punto de vista asistencial, el diagnóstico es la fase más importante del
    proceso clínico, ya que sobre él se basarán tanto en el pronóstico, como el trata-
    miento y la prevención de posibles complicaciones, e incluso la futura cobertura
    social de la enfermedad. Se estima que la edad media del diagnóstico de personas
    afectadas por McArdle en nuestro país está en torno a los 35 años, siendo uno de
    los objetivos de la AEEG la divulgación de la enfermedad en el ámbito socio-sa-
    nitario para una identificación más precoz de los enfermos.

    Esto es particularmente cierto si se considera que los síntomas de la glucoge-
    nosis tipo
    V sugieren, de forma fehaciente, que se está en presencia de una mio-
    pat
    ía. Existen diversas enfermedades que pueden afectar a los músculos, y todas
    ellas comparten ciertos puntos en común. Sin embargo, debe tenerse en cuenta
    que el número de miopatías existentes no es infinito, y que cada una de ellas tam-
    bién presenta unas características propias que la hacen única en comparación con
    las demás. La AEEG estima, por tanto, que sí es posible diagnosticar la enferme-

    194


    Las Glucogenosis en España

    dad de McArdle en un periodo de tiempo sensiblemente inferior al que actual-
    mente se emplea en la mayoría de los hospitales españoles, siempre que se des-
    arrollen, con una celeridad razonable, las pruebas que a continuaci
    ón se presentan
    con el objeto de confirmar o descartar la incidencia de esta patología:

    • Análisis de laboratorio. Ante la presencia de síntomas tales como intole-
      rancia al ejercicio, mialgias, calambres musculares, rigidez muscular y/o mio-
      globinuria debe procederse con los análisis de laboratorio pertinentes. Los
      análisis sanguíneos suelen poner de relieve niveles de CPK elevados (mode-
      radamente elevados en periodos intercríticos y muy elevados tras las crisis),
      y niveles por encima de lo normal de aldolasa, creatina y fosfatasa alcalina,
      as
      í como de las enzimas hepáticas GOT, GPT, GGT y/o LDH.

    • Contraste de isquemia en el antebrazo. Técnica descrita por McArdle y es-
      tandarizada por Munsat [18] [19]. Con un manguito en el brazo, a fin de que
      no circule sangre venosa, se invita al paciente a que efectúe movimientos su-
      cesivos de flexión y extensión con la mano, con extracción de muestras se-
      riadas en sangre venosa. En sujetos normales se produce un incremento de tres
      a cinco veces superior a lo normal en el ácido láctico durante el primer mi-
      nuto, que gradualmente declina hacia los valores básales. En pacientes con la
      enfermedad de McArdle hay un mínimo o nulo aumento a lo largo de la serie,
      debido a su incapacidad para la degradación efectiva de glucógeno en lac-
      tato. La curva plana para el ácido láctico propia de los afectados por la glu-
      cogenosis tipo V suele ir acompañada de un aumento de los niveles de amonio
      que puede ser moderado o incluso llegar a estar hasta diez veces por encima
      de los valores normales. Si prosigue el movimiento de presión el dolor apa-
      rece más tarde, al mismo tiempo que disminuye la fuerza, de tal manera que
      acaba por resultar imposible la extensión y flexión de la mano. El tiempo de
      aparición de estos síntomas varía según el grado de afectación del paciente.

    • Electromiograma. En reposo el EMG puede ser normal o mostrar un tra-
      zado característico de las miopatías. Durante los periodos de calambre apa-
      recidos con el ejercicio físico o provocados mediante isquemia es
      característico encontrar una falta de actividad eléctrica, o silencio eléctrico,
      fisiopatológicamente definitorio de una contractura [20] [21].

    • Patología del músculo. Si las pruebas anteriores son positivas debe confirmarse
      la enfermedad de McArdle mediante una
      biopsia muscular. En los afectados por
      la enfermedad, el an
      álisis microscópico de la biopsia del músculo puede poner de
      relieve algunas alteraciones, aunque no todas tienen por qué estar presentes en
      todos los pacientes. Entre las alteraciones más frecuentes destacan la variabilidad
      en el tamaño de las fibras musculares (con atrofia de unas fibras e hipertrofia de
      otras), la aparición de masas sarcoplásmicas con la tinción PAS, y la presencia de
      vacuolas en el citoplasma de las fibras debida a la acumulación de glucógeno [22].
      Sin embargo, la ausencia aparente de acúmulos de glucógeno con la tinción PAS
      no descarta completamente la enfermedad de McArdle.

    195

    Las Glucogenosis en España

    Como alternativa no invasiva a la extracción recurrente de biopsias muscu-
    lares para la evaluación del curso de la enfermedad a lo largo de la vida del
    paciente, existe la posibilidad de medir los niveles de glucógeno acumulado
    en el m
    úsculo mediante la aplicación de técnicas de resonancia magnética
    nuclear (MRI) [23] [24]. Esta técnica puede ser de utilizad para monitorizar
    la progresión de la enfermedad o la efectividad de nuevos tratamientos que
    aparezcan en el futuro.

    Análisis bioquímico. Para todos los pacientes resulta conveniente confirmar


    el grado exacto de deficiencia enzimática a través de un análisis bioquímico
    que proporcionará el diagnóstico definitivo de la enfermedad. Debe, por tanto,
    llevarse a cabo una medición exacta del grado de severidad de la enfermedad
    mediante una
    determinación del grado de actividad enzimática en el mús-
    culo, que pondrá de relieve una disminución o ausencia de actividad de la
    enzima miofosforilasa.

    TRATAMIENTO



    No existe tratamiento alguno que pueda curar la enfermedad de McArdle. Du-
    rante los últimos años, se han producido avances de interés en el estudio de la te-
    rapia génica para el tratamiento de esta patología [25]. Sin embargo, estos estudios
    todav
    ía son incipientes y, desgraciadamente, muy escasos, dado el carácter de en-
    fermedad rara de la glucogenosis tipo V, por lo que, seguramente, habrá que es-
    perar todav
    ía algún tiempo hasta que los afectados por la enfermedad de McArdle
    puedan beneficiarse de estas terapias en fase de investigaci
    ón.

    En consecuencia, los pacientes se limitan a recibir terapias paliativas destina-
    das a atenuar, en la medida de lo posible, los síntomas de esta patología. Entre las
    mismas merece la pena destacar las siguientes:

    Terapia dietética. Suele recomendarse la ingestión de cinco comidas mode-


    radas al día, lo cual ayuda a mantener niveles apropiados de glucosa y a evi-
    tar una mayor degradación muscular asociada a la pérdida de peso
    característica de algunos enfermos de McArdle. Aún así, debe evitarse una ga-
    nancia excesiva de peso que, sin duda, resulta también perjudicial para los
    afectados por esta patología. Algunos pacientes parecen exhibir una mejor
    tolerancia al ejercicio inmediatamente después de la ingestión de comidas
    ricas en carbohidratos; esto podría explicarse por la disponibilidad de un
    mayor aporte energético hacia el tejido muscular procedente de la sangre.
    Existe también cierta evidencia de que la ingestión de bebidas azucaradas con
    anterioridad al ejercicio físico aumenta la tolerancia del mismo [26], Es ha-
    bitual que los enfermos de McArdle reciban además suplementos de vitamina
    B6. No se han podido demostrar, sin embargo, los beneficios de dietas hi-
    perproteicas, dietas ricas en grasa o dietas pobres en carbohidratos.

    196


    Las Glucogenosis en España

    Ejercicios aeróbicos de mantenimiento. En la enfermedad de McArdle el


    ejercicio suave, constante, y metódico puede tener efectos benéficos, pues
    puede ayudar a incrementar la tolerancia al ejercicio, y aumenta la capacidad
    circulatoria y el aporte de oxígeno [27]. Puede ser recomendable caminar o
    la práctica moderada de la natación. En ocasiones, puede incluso resultar im-
    prescindible recibir sesiones de fisioterapia, particularmente en aquellos pa-
    cientes más afectados que presenten mayores dificultades para la práctica de
    ejercicios aeróbicos. No es, en absoluto, aconsejable la realización de ejerci-
    cios intensos de car
    ácter anaeróbico, tales como la carrera rápida o el levan-
    tamiento de pesos.

    • En lo referente al tratamiento y prevención de posibles crisis de mioglobinu-
      ria, es importante procurar una buena hidratación de los pacientes que sean
      particularmente propensos a las mismas. La ingestión cotidiana de bicarbo-
      nato también ayuda a alcalinizar la orina y a evitar posibles daños renales. La
      dosis debe ser pautada por el médico, aunque lo habitual son tomas de un
      gramo dos o tres veces al día. Una ligera coloración rojiza de la orina deno-
      tar
      á la presencia de un episodio moderado de mioglobinuria, que, en princi-
      pio, puede ser resuelto aumentando la ingestión de líquidos. Si el color rojizo
      es más intenso se puede estar ante una crisis más grave, que puede requerir
      hospitalización para proceder con hidratación intravenosa. En caso de fallo
      renal será necesario recurrir a diálisis. La mayor parte de los episodios de
      fallo renal son reversibles, aunque pueden surgir complicaciones serias si no
      se tratan a tiempo. Por tanto, es recomendable solicitar ayuda médica tan
      pronto como aparezcan los primeros síntomas significativos de una crisis de
      mioglobinuria.

    • Con frecuencia se administran medicamentos y componentes nutricionales
      que podrían servir para incrementar la capacidad energética del músculo y
      para facilitar el desarrollo de la masa muscular. Entre los mismos pueden des-
      tacarse la ingestión diaria de carnitina, monohidrato de creatina y coen-
      zima Q10. Aunque dichos medicamentos son inocuos, no existe, por otra
      parte, evidencia contrastada de que efectivamente sirvan para aliviar signifi-
      cativamente los síntomas de la enfermedad. También se ha estudiado la utili-
      zación de glucosa oral, fructosa oral, inyecciones de glucagón, infusiones de
      grasa emulsionada, noradrenalina, heparina y aminoácidos de cadena ramifi-
      cada, pero la mayor
      ía de los estudios han presentado resultados inconsisten-
      tes [28].

    PARA MÁS INFORMACIÓN

    Aquellos médicos interesados en obtener más información sobre la enferme-
    dad y su tratamiento pueden ponerse en contacto con:

    Dr. Josep Gámez Carbonell

    197


    Las Glucogenosis en España

    Departamento de Neurología
    Hospital Vall d'Hebron, 119-135
    08035 Barcelona
    Tel
    éfono 932-746-141
    correo-e:
    12784jgc@comb.es

    El Dr. Gámez es una de las mayores autoridades mundiales en el ámbito de la
    enfermedad de McArdle. Su equipo es uno de los más experimentados en lo re-
    ferente a esta patología, tanto desde el punto de vista clínico, como desde la pers-
    pectiva de sus contribuciones a la literatura científica. Este equipo, junto con sus
    colaboradores, es, de hecho, una de las más sólidas referencias internacionales
    sobre la enfermedad, al haber identificado una gran parte de las mutaciones cau-
    santes de la misma descritas hasta la fecha.

    REFERENCIAS



    [1] Wolfsdorf Jl et al (1999) "Glycogen storage diseases. Phenotypic, genetic, and
    biochemical characteristics, and therapy", Endocrinology and Metabolism Clin-
    ics of North America;
    28 (4): 801-823.

    [2] Chen YT (2000) "Glycogen storage diseases", en Scriver CR et al. eds. The


    metabolic basis of inherited disease.
    8th ed. New York. McGraw-Hill; pp. 1537-
    1568.

    [3] McKusick, VA ed. (2004) Online mendelian inheritance in man (0M1M). Bal-
    timore. The Johns Hopkins University. Entry n° 232600.

    [4] Applegarth DA et al (2000) "Incidence of inborn errors of metabolism in
    British Columbia, 1969-1996", Pediatrics; 105 (1): e10.

    [5] Martin MA et al (2000) "Two homozygous mutations (R193W and 794/795
    delAA) in the myophosphorylase gene in a patient with McArdle's disease",
    Human Mutation; 15 (3): 294.

    [6] Gámez J et al (2003) "Two novel mutations in the muscle glycogen phospho-
    rylase gene in McArdle's disease", Muscle and Nerve; 28 (3): 380-382.

    [7] Nogales-Gadea G et al (2007) "Molecular genetics of McArdle's disease",


    Current Neurology and Neuroscience Reports; 7(1): 84-92.

    [8] Di Mauro S y PL Hartlage (1978) "Fatal infantile form of muscle phosphory-
    lase deficiency". Neurology; 28 ( 11 ): 1124-1129.

    198


    Las Glucogenosis en España

    [9] Braakhekke JP et al (1986) "The second wind phenomenon in McArdle's dis-


    ease". Brain; 109 ( Pt 6): 1087-1101.

    [ 10] Smit GPet al ( 1990) "The long-term outcome of patients with glycogen stor-
    age diseases", Journal of Inherited Metabolic Diseases; 13 (4): 411-418.

    [11] Felice KJ et al (1992) "McArdle's disease with late-onset symptoms: case
    report and review of the literature", Journal of Neurology, Neurosurgery and Psy-
    chiatry; 55 (5): 407-408.

    [ 12] Chiado-Piat L et al (1993) "Clinical spectrum of McArdle disease: three cases
    with unusual expression", European Neurology; 33 (3): 208-211.

    [13] Wolfe GÌ et al (2000) "McArdle's disease presenting with asymmetric, late-


    onset arm weakness". Muscle and Nerve; 23 (4): 641-645.

    [ 14] Bruno C et al (2000) "HyperCKemia as the only sign of McArdle's disease
    in a child" Journal of Child Neurology; 15 (2): 137-138.

    [15] Ollivier K et al (2005) "Exercise tolerance and daily life in McArdle's dis-
    ease", Muscle and Nerve; 31 (5): 637-641.

    [16] Pillarisetti J y A Ahmed (2007) "McArdle disease presenting as acute renal
    failure". Southern Medical Journal; 100 (3): 313-336.

    [17] Loupy A et al (2007) "Massive rhabdomyolysis revealing a McArdle dis-
    ease", Revue de Médecine interne; 28 (7): 501-503.

    [18] McArdle B y D Verel (1956) "Responses to ischaemic work in the human
    forearm". Clinical Science; 15 (2): 305-318.

    [19] Munsat TL ( 1970) "A standardized forearm ischemie exercise test", Neurol-
    ogy;20(12): 1171-1178.

    [20] Aminoff MJ ( 1998) Electromyography in Clinical Practice. 3rd ed. New York.
    Churchill Livingstone.

    [21] Pourmand R et al (1983) "Late-onset Mcardle's disease with unusual elec-
    tromyographic findings". Archives of Neurology; 40 (6): 374-377.

    199


    Las Glucogenosis en España

    [22] Felice KJ et al (1996) "Selective atrophy of type 1 muscle fibers in McArdle's
    disease". Neurology; 47 (2): 581-583.

    [23] Stevens AN et al (1982) "Detection of glycogen in a glycogen storage disease
    by 13C nuclear magnetic resonance", FEBS Letters; 150 (2): 489-493.

    [24] Labrune Pet al (1992) "In vivo 13C-NMR evaluation of glycogen content in
    a patient with glycogen storage disease", Journal of Inherited Metabolic Diseases;
    15 (5): 723-726.

    [25] Pari G et al (1999) "Myophosphorylase gene transfer in McArdle's disease


    myoblasts in vitro", Neurology; 53 (6): 1352-1354.

    [26] Gaglia JL y JI Wolfsdorf (2003) "The effect of oral sucrose on exercise tol-
    erance in patients with McArdle's disease",
    New England Journal of Medicine;
    349 (26): 2503-2509.

    |27| Haller RG et al (2006) "Aerobic conditioning: an effective therapy in McAr-
    dle's disease".
    Annals of Neurology; 59 (6): 922-928.

    [28] Day TJ y FL Mastaglia (1985) "Depot-glucagon in the treatment of McAr-
    dle's disease", Australian and New Zealand Journal of Medicine; 15 (6): 748-750.

    200


    Las Glucogenosis en España

    Se autoriza la reproducción de la información contenida en esta guía infor-
    mativa, siempre que se cite como fuente expresa a la AEEG.
    Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis (AEEG)

    CI Pepe de Santos, 18, 1a escalera, 1o B

    30820 Alcantarilla

    Murcia (España)

    Telf.616 40 74 61



    Fax 968 93 88 13

    http:// www.glucogenosis.org

    Correo-e: amhernan@ual.es

    Correo-e: papopopes@yahoo.es



    La Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis se encuentra inte-
    grada en:

    Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER)

    http://www.enfermedades-raras.org

    • European Organization for Rare Diseases (EURORDIS)



    http:// www.eurordis.org

    • International Pompe Association (IPA)


    http:// www.worldpompe.org

    201








    GUÍA INFORMATIVA PARA

    LA GLUCOGENOSIS TIPO IX

    (ENFERMEDAD DE FOSFORILASA KINASA)



    3a edición

    Javier Fernández Salido
    Febrero de 2009



    Compartir con tus amigos:
  • 1   2   3   4   5   6   7   8   9   10


    La base de datos está protegida por derechos de autor ©absta.info 2019
    enviar mensaje

        Página principal