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lectura. Una observación frecuente es la diferencia fenotípica entre los pacientes
homocigotos para la mutación común, p.R50X, entre los que se ha encontrado,
desde pacientes asintomáticos hasta un caso publicado de síndrome de muerte sú-
bita neonatal [20].

Existen dos estudios [ 15,24] en los que se ha intentado relacionar la severidad
clínica medida según el índice de Martinuzzi (ver apartado 5.1), con los polimor-
fismos presentes en algunos genes. En ambos estudios se observó una relación di-
recta entre el número de alelos que provocan una mayor actividad del enzima
conversor de angiotensina (alelo D del gen ACE) y una mayor severidad de sín-
tomas. El alelo D da lugar a una disminuci
ón de la captación de glucosa sanguí-
nea durante la contracción muscular [24]. Además, en el estudio de Rubio y
colaboradores se ha encontrado una asociación de la severidad con el sexo, ya que
es mayor el número de mujeres en los grupos de más severidad. Por otra parte, no
se ha encontrado relación alguna con otros polimorfismos génicos: p.Q12X de la
mioadenilato deaminasa
(AMPDI), p.G482S del receptor de activación de la pro-
liferación peroxisomal ? (PPARGC1A), p.R577X de la ?-actina 3 (ACTN3) y
P.R50X en el gen PYGM.

Otros estudios han analizado la relación de los polimorfismos génicos an-
teriormente mencionados, con la capacidad de ejercicio de los pacientes. Se
ha hallado una asociación entre una mayor capacidad de ejercicio en las mu-
jeres portadoras del alelo p.Q12X de AMPDI [76] y también una mayor capacidad de ejercicio entre las mujeres portadores del alelo p.R577X de la
ACTN3 [77]. La primera asociación se explicaría porque la disminución de
los niveles de AMPDI impedirían la depleción de los niveles de AMP mus-
culares que darían lugar a una inhibición de la obtención de ATP [76]. En la
segunda, la ausencia de ACTN3 favorecería un metabolismo más aeróbico
que beneficiaría a estas pacientes. La asociación de estos polimorfismos gé-
nicos con la capacidad de ejercicio de las mujeres se ha atribuido a que están
más representadas en grupos de mayor severidad, por lo tanto tienen la fun-
ción muscular más comprometida y el efecto de estos polimorfismos se hace
más evidente |77|.

4.6 El caso del nonsense mediated mRNA decay

Se sabe desde hace algunos años que las mutaciones sin sentido y mutaciones
que producen la alteración de la pauta de lectura produciendo codones prematu-
ros de terminación (PTC) pueden desestabilizar los transcritos in vivo [78, 79].
Este hecho fue inicialmente observado en levaduras y en humanos, se ha descrito
en una gran variedad de especies y actualmente se acepta como un mecanismo
ubicuo entre los eucariotas.

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El nonsense mediated mRNA decay (NMD) es el mecanismo mayoritario de


control de la expresión génica y lo encontramos participando en situaciones muy
diferentes:


  • Degrada los transcritos que contienen PTC, en caso de enfermedad genética,
    para evitar la s
    íntesis de proteínas truncadas con efecto negativo dominante o
    de ganancia de función. La intervención de NMD en esta situación es impor-
    tante, ya que se estima que alrededor de un tercio de las enfermedades gené-
    ticas están producidas por mutaciones que alteran la pauta de lectura o
    mutaciones sin sentido [80].

  • Elimina los transcritos que contienen PTC y que son el resultado de los reor-
    ganizamientos programados de los receptores antigénicos de las células T o las
    cadenas de las inmunoglobulinas. En este caso, se estima que 2 de cada 3 re-
    organizamientos dan lugar a mRNA que serán degradados por NMD [81].

  • Evita la traducción de los pseudogenes, cuyos transcritos han acumulado múl-
    tiples PTC por el proceso evolutivo [80],

  • Actúa disminuyendo los niveles de transcritos con un splicing o transcripción
    erróneos.

  • Participa en la degradación de los transcritos de contienen pautas abiertas de
    lectura en su región 5'.

En diferentes enfermedades genéticas se ha visto una relación clara entre la
severidad cl
ínica y el mecanismo NMD. En el caso de la ?-talasemia, existe una
forma causada por mRNA con PTC en el último exón que se escapa al mecanismo
NMD y que da lugar a un fenotipo más severo conocido con el nombre de ?-tala-
semia con cuerpos de inclusión [82]. Otro caso es el síndrome de Marfan, en el que
los pacientes portadores de mutaciones detectadas por NMD tienen un fenotipo
más benigno sin manifestaciones oculares o vasculares, mientras que los trans-
critos que no tienen PTC y que se traducen, producen prote
ínas aberrantes que
tienen un efecto negativo dominante y dan lugar a una cl
ínica mucho más severa
[83 ]. Recientemente nuestro grupo HA caracterizado el efecto de NMD en 28 pa-
cientes españoles de McArdle, en los cuales se ha observado que NMD degrada
los ARNm del gen PYGM, en el 92% de los pacientes [84]. Debido al papel que
NMD juega en la severidad de algunas enfermedades, en los últimos años se han
empezado a desarrollar estrategias terap
éuticas para manipular este mecanismo
transcripcional. Estas terapias están dirigidas a enfermedades en las que fuera pre-
ferible la síntesis de ciertos niveles de proteína aberrante, pero que retuviera cierta
funcionalidad, a la degradación completa del transcrito a través de NMD. Éste es
el caso de la fibrosis quística y la distrofia muscular de Duchenne, en las que se
ha comenzado a probar una nueva droga llamada PTC 124, que consigue la ex-
presi
ón de ciertos niveles de proteína funcional en los pacientes [85], gracias a la
inhibición de NMD. La alta frecuencia de inhibición de la expresión del gen
PYGM por NMD encontrada en los pacientes de McArdle, hace de la enfermedad

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de McArdle un modelo adecuado para el estudio de este mecanismo y de aproxi-
maciones terapéuticas basadas en el uso este tipo de fármacos [84].

5. Modelos experimentales

5./ Cultivos celulares

El cultivo celular ha sido un modelo poco utilizado para caracterizar la enfer-


medad debido al problema que se ha definido en diferentes trabajos como "el mis-
terio del enzima que reaparece" [72]. Se ha denominado as
í a la reaparición de la
actividad GP en el cultivo de músculo esquelético procedente de pacientes de
McArdle. En 1977, Sato realizó cultivos celulares a partir de biopsias musculares
de pacientes de McArdle, en las que detect
ó GP cerebral y GP hepática, pero no
GP muscular [86]. Meienhofer ese mismo año publicó un trabajo en el cual mos-
traba que en las fibras musculares de pacientes en cultivo, la isoforma que se ex-
presaba era la GP muscular y atribu
ía este hallazgo a una reprogramación génica
de la enzima [87]. Un año más tarde, DiMauro atribuía la actividad glucogenolí-
ticaen los cultivos musculares de los pacientes a la GP cerebral ó fetal [88]. Estos
tres estudios fueron realizados con técnicas como la electroforesis en discos de
acrilamida y t
écnicas de caracterización inmunológica. En 1993, Martinuzzi et al.
demostraron mediante la determinación de actividad total GP, inmunoblot espe-
cífico contra la GP muscular y northern blot, que los pacientes tenían ausencia
total de GP muscular y que cuando se realizaba cultivo del músculo esquelético
de estos pacientes la isoforma GP muscular reaparecía. Esta isoforma se expresaba
mucho más cuando los cultivos eran inervados con medula espinal de embriones
de rata.

5.2 Modelos animales

Existen dos modelos animales espontáneos de la enfermedad. Un modelo bo-
vino [89] y un modelo ovino [90]. En ambos modelos la enfermedad se expresa
de forma completa y se han podido identificar los defectos moleculares subya-
centes. El modelo bovino muestra la presencia de crisis recurrentes de mioblobi-
nuria y d
éficit de la actividad GP en la biopsia muscular. La enfermedad se debe
en este caso a la presencia de una mutación de cambio de sentido en el exón 5 del
gen PYGM [89}. El modelo ovino se presenta con intolerancia al ejercicio, con-
tracturas y rampas post ejercicio. El defecto molecular consiste en la aparición de
una mutación en un lugar aceptor de splicing en el intrón 19 del gen PYGM, que
resulta en la activación de un lugar críptico de splicing en el exón 20 y la apari-
ción de un codón prematuro de terminación (PTC) [90].

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6. Terapias



Hasta el momento no existe una terapia que permita restituir la actividad GP
en los pacientes, pero si que existen algunas aproximaciones que han mostrado un
efecto beneficioso para reducir la intolerancia al ejercicio. La administración de
suplementos de creatina a bajas dosis (60 mg/Kg/día), ha resultado tener un be-
neficio modesto en los pacientes. También, la administración de sacarosa oral
(37g), previa a la realización de un ejercicio, reduce las molestias en los pacien-
tes y mejora su tolerancia física. Pero sin duda, uno de los mayores hallazgos ha
sido que los pacientes mejoran extraordinariamente su capacidad física, realizando
ejercicio aeróbico de forma regular[91].

6.1 Terapias nutricionales

Todos los estudios que se detallan en este apartado cumplen los requisitos de
la revisión Cochrane [92], que sólo recoge aquellos trabajos en los cuales los efec-
tos de la intervención sean medidos mediante cualquier evaluación objetiva (i.e.
VO2
max), 3 meses después de iniciar el tratamiento.

Un gran número de intervenciones nutricionales se han centrado en incremen-
tar las fuentes alternativas de energía, ya sea mediante la administración de su-
plementos o la modificación dietética.

  • La administración de aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina
    y valina) fue evaluada en dos trabajos. El primero de ellos no demostró nin-
    gún efecto en 3 pacientes de McArdle [93]. En el segundo, 5 de los 6 pacien-
    tes mostraron una capacidad de ejercicio más reducida [94].

  • Un estudio en 5 pacientes con administración de ribosa oral ( 15 g de d-ribosa
    en 150 mi de agua, 4 veces al día, durante 6 días) no reveló mejoras, aunque
    hubo cierta normalizaci
    ón de la respuesta ventilatoria durante el ejercicio [95].

  • La administración de glucagón en dosis de 2 mg, en un único paciente, mos-
    tró una tendencia a la mejoría que no fue estadísticamente significativa [96].

  • Un ensayo en 8 pacientes en los que se administraba vitamina B6 (50 mg/día,
    10 semanas) no encontr
    ó diferencias significativas entre el grupo placebo y el
    grupo con tratamiento [92].

  • En 9 pacientes de McArdle se administraron suplementos de creatina (60
    mg/Kg/día, 3 veces al DIA, durante 5 semanas), 5 de estos pacientes mostra-
    ron mejor
    ías [31]. En un estudio posterior del mismo grupo, se comprobó que
    una dosis mayor de creatina (150 mg/Kg/día) empeoraba significativamente
    los síntomas clínicos |32].

  • La administración oral de sacarosa (75 g en bebida) 30 o 40 minutos antes del
    ejercicio mejoraba notablemente la tolerancia al ejercicio en 22 pacientes con
    enfermedad de McArdle [33]. Un estudio reciente de los mismos autores de-

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mostró que el efecto era más marcado y prolongado, si la ingestión era de 37
g de sacarosa oral y se producía 5 minutos antes del ejercicio [97]. En otro es-
tudio, estos autores compararon el efecto sobre la tolerancia al ejercicio de los
pacientes sometidos a una dieta rica en proteínas y pacientes sometidos a dieta
rica en carbohidratos, y observaron que sólo mejoraban los pacientes someti-
dos a la dieta de carbohidratos [98].

La administración de una dieta rica en cuerpos cetónicos durante 1 año, tam-
bién incrementó la tolerancia al ejercicio en un paciente de McArdle [99].

6.2 Terapias farmacológicas

Uno de los primeros fármacos utilizados con los pacientes de McArdle fue el
verapamilo, un bloqueante de los canales de calcio que se usa como vasodilatador
en algunas afectaciones cardíacas. En este trabajo, no se observó ningún efecto be-
neficioso sobre tres pacientes de McArdle [100]. Otro de los fármacos probados
fue el dantroleno sódico que se usa como relajante muscular para la espasticidad,
y para la prevención y el tratamiento de la hipertermia maligna. Ejerce su efecto
disminuyendo el flujo de calcio del ret
ículo sarcoplasmático y deteriorando la ini-
ciaci
ón de los mecanismos de acoplamiento de excitación-contracción. Se probó
un efecto positivo de este compuesto en la mialgia por esfuerzo en un paciente
[ 101]. Los aminoglucósidos también fueron testados en 4 pacientes de McArdle
portadores de la mutación p.R50X, basándose en su potencial para permitir la tra-
ducción obviando los codones prematuros de terminación e induciendo la sínte-
sis de la proteína completa, en algunas enfermedades hereditarias. Ni en los
pacientes, ni en el cultivo de mioblastos de un paciente, la administración del ami-
noglucósido gentamicina (8mg/Kg/día, 10 días), mostró ningún efecto beneficioso
[ 102]. El último fármaco utilizado en pacientes ha sido el ramipril, un antihiper-
tensivo que inhibe la enzima conversora de angiotensina. La hipótesis en la que
se basaba el estudio era que si el alelo I (menor actividad de esta enzima) se aso-
cia con que los pacientes tengan una mayor capacidad f
ísica que los que tienen el
alelo D (mayor actividad), un inhibidor de la enzima, produciría el mismo efecto.
En este estudio se obtuvo una reducción significativa de la discapacidad en 8 pa-
cientes, administrando 2,5 mg/día de ramipril durante 12 semanas [103].

6.3 Terapia génica

La primera generación de vectores adenovirales recombiantes que contenían el
cDNA completo de la GP muscular humana mostraron una eficiente transducción
de fosfori lasa tanto en un trabajo con células C2C12 [104], como en otro trabajo
en el que se utilizaron mioblastos de oveja y mioblastos humanos [105]. En ambos
estudios la actividad enzimática fue restituida.

En el último trabajo publicado en este campo [106], Howell y colaboradores

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inyectaron en el músculo de ovejas con enfermedad de McArdle, adenovirus mo-
dificados tipo 5 y virus adenoasociados tipo 2 que conten
ían un vector de expre-
si
ón para musculares gen PYGM. Ambos tipos de virus producían la restauración
transitoria de la actividad GP en el músculo. Además, tanto la inyección de los
virus que contenían el vector control, como de los que contenían el vector con
PYGM, se activaba la reexpresión de la isoforma GP cerebral y GP hepática, en el
músculo esquelético.

6.4 El ejercicio

El efecto beneficioso del entrenamiento aeróbico, fue demostrado por Haller
y colaboradores [3|. Estos mismos autores demostraron que la ingestión de saca-
rosa previa a la realizaci
ón de un ejercicio mejoraba la tolerancia, la sensación de
bienestar y protegía de la rabdomiolisis en los pacientes [33]. La combinación de
esta aproximación juntamente con un programa de entrenamiento regular para los
pacientes, ha resultado ser óptima en numerosos trabajos [76, 107, 108]. Este
efecto es independiente de la edad, ya que se ha descrito que funciona tanto en un
niño [109], como en un hombre de 78 años [ 110]. También se ha determinado el
efecto beneficioso en un paciente con doble fallo genético [16]. Bajo supervisión
controlada, los pacientes son capaces de realizar ejercicios agudos o crónicos [34]
y ejercicios eccéntricos (i.e. correr) [111], que en resumen, les permiten mejorar
su condici
ón física [91].

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104



GUIA INFORMATIVA PARA

LA GLUCOGENOSIS TIPO I

(ENFERMEDAD DE VON GIERKE)

3a edición

Alberto Molares Vila

Enero de 2009

Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis (AEEG)
Guías Informativas de la AEEG

  • Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo I. Enfermedad de von
    Gierke.

  • Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo II. Enfermedad de Pompe.

  • Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo III. Enfermedad de Cori -
    Forbes.

  • Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo V. Enfermedad de McArdle.

  • Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo IX. Deficiencia de Fosfori-
    lasa Kinasa.

Estas guías se suministran gratuitamente. Para conseguir copias adicionales
puede contactarse con:

Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis (AEEG)



CI Pepe de Santos, 18, 1a escalera, 1o B

30820 Alcantarilla



Murcia (España)

Telf. 677 60 20 39

Fax 968 93 88 13

Página web:

www.glucogenosis.org



Correo-e: amhernan@ual.es

Correo-e: jlceide@wanadoo.es

107


Las Glucogenosis en España

La AEEG está constituida por pacientes y familias de pacientes afectados por
los distintos tipos de glucogenosis, así como por personal sanitario con interés
en el tratamiento de estas enfermedades.

La AEEG persigue los siguientes objetivos:



Difundir información médica entre pacientes en un lenguaje comprensible.

  • Facilitar el acceso de pacientes y del personal sanitario a fuentes de informa-
    ción y grupos de apoyo.

  • Promover el contacto entre pacientes, médicos y las autoridades sanitarias.

  • Difundir entre los enfermos y la comunidad médica los últimos avances cien-
    tíficos en el tratamiento de los distintos tipos de glucogenosis.

  • Ayudar a la financiación de estudios y proyectos de investigación que pro-
    muevan un mejor conocimiento de estas enfermedades y el desarrollo de nue-
    vas terapias para su tratamiento.

  • Organizar congresos y reuniones que faciliten el contacto entre el personal sa-
    nitario y los investigadores interesados en el tratamiento de las distintas glu-
    cogenosis.

  • Publicar guías informativas para su difusión entre los pacientes y la comuni-
    dad médica.

  • Promover el apoyo mutuo y el asociacionismo entre pacientes y familias de pa-
    cientes afectados por los distintos tipos de glucogenosis, así como la colabo-
    raci
    ón con otras asociaciones centradas en la lucha contra las enfermedades
    raras.

INTRODUCCIÓN

Las glucogenosis pertenecen al grupo de enfermedades raras. Esto ha deter-
minado que muchas personas afectadas no cuenten en su zona de residencia con
especialistas cualificados y que la información recibida en muchos casos sea es-
casa, incompleta y, a veces, errónea. Uno de los grandes problemas con los que se
encuentran los afectados por glucogenosis es la falta de información.

Con esta guía se pretende, por una parte, presentar a los afectados y familiares
un resumen de la información publicada sobre la glucogenosis tipo 1, abarcando
los diferentes aspectos de esta enfermedad y, por otra, despertar entre la comuni-
dad médica el interés por esta patología. El objetivo último es que se aunen es-
fuerzos, aportando aquéllos sus experiencias en el día a día y éstos sus
conocimientos
e investigaciones, para alcanzar un futuro cada vez mejor para
todos los afectados.

Otras asociaciones como la francesa y la inglesa han conseguido en estos últi-
mos a
ños implicar a reconocidos investigadores, dietistas y médicos que han con-
tribuido sobremanera a mejorar la información disponible sobre los distintos tipos
de glucogenosis y, sobre todo, la calidad de vida de las personas afectadas por las
mismas. Este es también el objetivo de nuestra asociación.

108


Las Glucogenosis en España

¿QUÉ ES LA GLUCOGENOSIS TIPO I?

La glucogenosis tipo I (GSD-I) es una enfermedad metabòlica, rara y heredi-
taria, provocada por deficiencias en el sistema
de la Glucosa-6-Fosfatasa (G-6-
Fosfatasa) [ 1]
[2|. Este sistema se compone de 4 proteínas: por una parte, la
enzima catalizadora glucosa-6-fosfatasa, que transforma la glucosa-6-fosfato -
proveniente del glucógeno hepático y de la gluconeogénesis - en glucosa (la de-
ficiencia de esta enzima provoca la GSD tipo Ia); y por otra, las enzimas trans-
portadoras de la glucosa-6-fosfato (su deficiencia provoca la GSD tipo Ib), del
fosfato inorgánico (su deficiencia se cree que provoca la GSD tipo Ic) y de la glu-
cosa libre (su deficiencia se cree que provoca la GSD tipo Id). La enfermedad fue
diagnosticada por primera vez en 1928 por Van Greveld, y estudiada histol
ógica-
mente por Von Gierke en 1929 [3].

SINÓNIMOS

Glycogen Storage Disease Type I (GSD-I)
Enfermedad de Von Gierke
Glucogenosis Hepatorrenal
Deficiencia de Glucosa-6-Fosfatasa

Entrada n" 232200 en McKusick's catalogue: Mendelian Inheritance in Man
(OMIM) [4].

La enfermedad de Von Gierke o Glucogenosis tipo I, puede incluirse en cual-
quiera de las siguientes categorías:

  • Glucogenosis.

  • Errores innatos del metabolismo.

  • Enfermedades de depósito de glucógeno.

  • Enfermedades genéticas.

  • Enfermedades raras.

SUBTIPOS CLÍNICOS

Dentro de la GSD-I los dos subtipos de mayor incidencia son el Ia y el Ib. Se
estima que el subtipo Ia es el más común, y está explicado por un déficit de acti-
vidad de la enzima G-6-Fosfatasa en el ámbito hepático y renal [5] [6] [7]. Por otra
parte, tambi
én es relativamente frecuente encontrar pacientes con características
clínicas prácticamente indistinguibles de la GSD-Ia, pero con niveles normales
de actividad
enzimática in vitro de G-6-Fosfatasa. Se ha demostrado una defi-
ciencia del transporte de la glucosa-6-fosfato en esta variedad de la enfermedad,
clasificada como GSD-Ib o pseudotipo I. Más recientemente, se han podido des-
cribir otros dos tipos m
ás raros (Ic y Id), también caracterizados por deficiencias
en las enzimas transportadoras en el sistema de la G-6-Fosfatasa, pero que aún no

109


Las Glucogenosis en España

son totalmente distinguibles del subtipo Ib, por lo que todavía existen controver-
sias en cuanto a su categorización.

Las diferencias clínicas entre el tipo la y el Ib no son significativas, con la par-
ticularidad de que los afectados por el tipo Ib presentan, además, infecciones bac-
terianas recurrentes y neutropenia (niveles anormalmente bajos de neutr
ófilos, un
tipo de células blancas de la sangre). Estos últimos, también pueden desarrollar in-
flamación crónica del intestino.

INCIDENCIA



Se estima que la incidencia es del orden de uno cada 100.000 nacimientos. La
enfermedad
de Von Gierke se transmite de forma autosómica recesiva. La heren-
cia de las enfermedades genéticas se describe tanto por el tipo de cromosoma en
que se encuentra el gen anormal (autosómico o cromosoma sexual), como por el
hecho de que el mismo gen sea dominante o recesivo. Si es dominante, el gen
anormal de uno de los padres es suficiente para provocar la enfermedad y, si es re-
cesivo, es necesario que ambos genes sean anormales para que se produzca la en-
fermedad. Por tanto, la GSD-I está presente tanto en hombres como en mujeres y
es necesario que ambos padres transmitan el gen mutado para que esta enferme-
dad se manifieste. Estad
ísticamente, si ambos padres son portadores del gen mu-
tado, cada uno de sus hijos tiene el 25% de probabilidad de heredar la enfermedad,
el 50% de ser portador sin desarrollar la enfermedad, y el 25% de no ser portador.

Mortalidad: Las principales causas de muerte son convulsiones hipoglucé-
micas y/o ácidosis grave [8]. En la GSD-Ib, las infecciones pueden ser una causa
probable de muerte [9]. Es posible, por otra parte, que se produzca hipoglucemia
profunda sin síntomas clínicos. Este fenómeno se explica mediante la elevación
de la concentración de lactato en sangre, que sustituye a la glucosa como fuente
de energía para el cerebro.

La mortalidad, frecuente en otras épocas, se ha tornado ahora en rara si el con-
trol metabòlico es el adecuado [10] [11].

110



Las Glucogenosis en España


*Distribución geográfica de la enfermedad de Von Gierke en España según


datos de la AEEG.

De acuerdo con los datos de la AEEG, en España la enfermedad presenta su
mayor incidencia en la comunidad autónoma de Galicia.

CAUSAS DE LA GLUCOGENOSIS TIPO I



En esta forma de glucogenosis, el defecto básico es que el paciente no puede
convertir la glucosa-6-fosfato en glucosa libre (sustancia de la que el organismo
obtiene energía). El problema inmediato es la baja cantidad de azúcar en la san-
gre; como consecuencia de ello, algunos pacientes, sobre todo niños, tienen un
alto riesgo de sufrir profundas hipoglucemias. Aunque el error metabòlico está
centrado en el hígado, también puede existir deficiencia de la enzima en los ríño-
nes
e intestino delgado.

En las personas sanas, el hígado almacena glucosa en forma de glucógeno
(usualmente hasta 5 gr. de glucógeno cada 100 gr. de tejido hepático), de manera
que. cuando el az
úcar en sangre cae, este glucógeno se convierte en glucosa libre
y conserva el nivel de azúcar normal en sangre (normoglucemia).

Como los pacientes con GSD-I pueden almacenar glucosa como glucógeno


pero no pueden liberarlo normalmente, con el tiempo se acumulan grandes canti-
dades de glucógeno en el hígado. Ciertas hormonas, particularmente el glucagón,
se incrementan en el cuerpo en un vano intento por parte del organismo de hacer
crecer el nivel de az
úcar en la sangre. También aumentan considerablemente el
ácido láctico y las grasas en la sangre. Las grasas se movilizan y se almacenan en
el hígado (generando el efecto de hígado graso) junto con el glucógeno, lo que
conduce a un agrandamiento del hígado (hepatomegalia). Por lo demás, el hígado
funciona con normalidad.

111


Las Glucogenosis en España

SÍNTOMAS DE LA ENFERMEDAD DE VON GIERKE

La enfermedad puede manifestarse en los primeros meses de vida, o bien, en
los casos menos graves, hacia finales del primer a
ño. Los recién nacidos pueden
presentar hepatomegalia, distrés respiratorio, lactácidosis y convulsiones hipo-
glucémicas.

EN LA NIÑEZ:

  • Hipoglucemia: niveles de azúcar en la sangre muy bajos.

  • Ausencia de respuesta a la prueba de glucagón o adrenalina: se incrementa el
    ácido láctico en sangre en lugar de los niveles de azúcar.

  • Hepatomegalia: agrandamiento del hígado.

  • Aspecto de "muñeca": mejillas hinchadas, extremidades y tórax delgados y
    un vientre protuberante.


  • Intolerancia al ayuno, necesidad de alimentaciones frecuentes.

  • Niveles altos de ácido láctico, colesterol y grasas en sangre (principalmente
    triglicéridos).

  • Retraso en el crecimiento lineal y del desarrollo motor.

  • Sangrados frecuentes y hematomas por deficiencias plaquetarias.

  • Neutropenia e incremento en el riesgo de infección y úlceras en la boca o los
    intestinos por el mal funcionamiento de los neutrófilos (en el tipo Ib).

EN LA PUBERTAD:

  • Retraso de la pubertad y desarrollo insuficiente.

  • Nivel elevado de ácido úrico que puede provocar episodios de gota [12].

  • Adenomas hepáticos, que si no se tratan adecuadamente pueden derivar en
    malignos [13].

  • Cálculos renales o insuficiencia renal [14] [15].

  • Osteoporosis, como consecuencia de un equilibrio cálcico negativo.

  • Proteinuria y micro-albuminuria.

DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD

Ante la sospecha de la presencia de GSD-I, debe ponerse en marcha un proceso
de diagnóstico que incluirá siempre análisis sanguíneos, así como radiografías de
hígado y ríñones y pruebas de ultrasonido del hígado con el objeto de detectar po-
sibles anomalías en dichos órganos [16].

En lo referente a los análisis sanguíneos debe resaltarse que la hipoglucemia
en ayunas con hiperlipidemia, ácidosis láctica y una respuesta disminuida o nula
de la glucemia a la adrenalina y al glucagón, sugieren fuertemente el diagnóstico,

112


Las Glucgenosis en España

particularmente si se está ante la presencia de hepatomegalia. Por otra parte, la
perfusión intravenosa de galactosa aumenta más el nivel de lactato en sangre que
el de glucosa.

En aquellos casos en los que no se cuente con un estudio genético previo, el
diagn
óstico definitivo de la enfermedad de Von Gierke se lleva a cabo mediante
la determinaci
ón de los niveles de la enzima G-6-Fosfatasa y la presencia de de-
p
ósitos de glucógeno en el hígado a partir del análisis bioquímico y microscópico
de una biopsia hepática. Se deberá proceder de forma urgente con la extracción de
la biopsia si los síntomas, los análisis de laboratorio y el examen de los órganos
afectados sugieren la presencia de la glucogenosis tipo I. Si existen antecedentes
en la familia que hayan desembocado en la realizaci
ón de estudios genéticos ten-
dentes a identificar las mutaciones de los padres, entonces es posible diagnosticar
la enfermedad en nuevos afectados de una forma rápida, precisa y no invasiva,
mediante una an
álisis de ADN, a partir de una muestra sanguínea del paciente,
que confirmará la enfermedad si se advierte la presencia simultánea de las muta-
ciones previamente detectadas en los padres.

DIAGNÓSTICO PRENATAL Y ANÁLISIS GENÉTICO

Las técnicas utilizadas para el diagnóstico prenatal de otros trastornos, como
el estudio enzimático de las vellosidades coriónicas o del líquido amniótico, no sir-
ven para detectar el déficit de la enzima Glucosa-6-Fosfatasa, por lo que el diag-
nóstico prenatal vía análisis enzimático se complica enormemente para la
glucogenosis tipo I. En principio, para el subtipo Ia, síes posible realizar un diag-
nóstico prenatal a partir de una biopsia del hígado fetal. En la práctica, sin em-
bargo, es una opción poco factible, debido a las dificultades inherentes a la
extracci
ón de un biopsia hepática suficientemente grande en un feto, a que la
misma tendría que tener lugar en un estado avanzado del embarazo, y a que, ade-
más, para la GSD-Ia está demostrada una débil presencia de la Glucosa-6-
Fosfatasa en el hígado y ríñones fetales, lo que podría dar lugar a equívocos en el
diagnóstico bioquímico [17) [ 18].

Sin embargo, el diagnóstico prenatal puede resultar factible, para los diferen-
tes subtipos de la GSD-I, mediante un análisis genético del líquido amniótico o de
las vellosidades coriónicas, siempre que existan antecedentes familiares que hayan
permitido detectar las mutaciones causantes de la enfermedad 119]. Hasta media-
dos de la década de los noventa no fue posible la identificación del gen responsa-
ble de la síntesis de la G-6-Fosfatasa, el cual se encuentra localizado en el
cromosoma diecisiete ( 17q21 ), para el tipo Ia [20]. En la actualidad se han descrito
ya amplios listados de mutaciones genéticas que originan la enfermedad de Von
Gierke en sus subtipos Ia y Ib [21 ] [22] [23] [24] [25], lo cual denota cierta hete-
rogeneidad genética en esta patología. Estos avances abren, por tanto, la puerta a
múltiples aplicaciones, tanto en el ámbito prenatal como postnatal. De esta manera.

113


Las Glucogenosis en España

surge también la posibilidad de un diagnóstico genético pre-implantacional como
alternativa que ahora es técnicamente posible, a pesar de lo cual todavía no se ha
llevado a cabo en nuestro pa
ís.

TRATAMIENTO

Hasta la fecha, el tratamiento de la enfermedad de Von Gierke se lleva exclu-
sivamente a cabo mediante terapias paliativas que, principalmente a través del se-
guimiento de unas pautas nutricionales adecuadas, suelen permitir un control
aceptable
de la sintomatologia de la enfermedad [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32]
[33] [34] [35] [36] [37]. No deben desdeñarse, sin embargo, los avances que se
produzcan en el campo de otras incipientes terapias de investigación, tales como
la substitución enzimática y las terapias génicas, que podrían proporcionar una
cura definitiva de la enfermedad en el transcurso de los pr
óximos años.

TERAPIAS PALIATIVAS

Puede distinguirse entre las terapias paliativas comunes a los tipos la y Ib y
entre aquellas exclusivas del tipo Ib. Las primeras se refieren principalmente a as-
pectos nutricionales, mientras que las segundas se centran en el control y la pre-
vención de episodios infecciosos.

Terapias Comunes a los Tipos la y Ib

Las metas primordiales del tratamiento de la enfermedad de Von Gierke mediante
pautas nutricionales son la prevención de episodios de hipoglucemia que pudieran poner
en peligro la vida del paciente, así como la conservación del hígado en las mejores con-
diciones posibles con el objeto de evitar un posible transplante hepático, ya que éste sería
una opción a evitar, en la medida de lo posible, y, en cualquier caso, el último de los re-
cursos al que acudir en el tratamiento de esta patología.

El objetivo principal de las terapias nutricionales consiste en reducir al mínimo
la ácidosis orgánica y conservar los niveles de glucemia por encima de los 70
mg/dl, evitando con ello la hipoglucemia secundaria a una ingesta insuficiente de
glucosa. En el caso de producirse convulsiones hipoglucémicas, será necesario no
sólo recuperar los niveles normales de azúcar en sangre, sino también, recuperar
el equilibrio metabòlico mediante la administración de aminoácidos por vía in-
travenosa.

Se recomienda, por tanto, la administración de alimentos de elevado contenido
en almidón separados por intervalos de 2 ? a 3 ? horas durante el día, según la to-
lerancia individual de cada paciente, que puede combinarse con la ingesti
ón de al-
midón de maíz, y complementarse con la administración nocturna por sonda de

114


Las Glucogenosis en España

preparados líquidos que contengan polímeros de glucosa. Está demostrado que
este tratamiento logra mejorar la supervivencia y corregir los trastornos del cre-
cimiento y el desarrollo. Tras el inicio del tratamiento, puede verse un brote de cre-
cimiento de hasta un cm/mes durante el primer año.

La respuesta del paciente a este tratamiento alimenticio es variable, y aunque
suelen mejorar significativamente la mayor
ía de los trastornos asociados a la GSD
I, éstos no se corrigen por completo. Los niveles de lactato, ácido úrico y trigli-
céridos tienden a permanecer entre leve y moderadamente elevados en la mayo-
ría de los pacientes.

Alimentación por vía oral. El paciente debe ingerir pequeñas comidas de ele-


vado contenido en almidón cada 2 ? a 3 ? horas, o con la frecuencia necesaria para
mantener su nivel de glucemia por encima de 70 mg/dl. La primera comida del día
debe producirse treinta minutos antes o inmediatamente después de que el pa-
ciente interrumpa la alimentación nocturna por sonda, debido al rápido desenca-
denamiento de hipoglucemia que puede ocurrir tras la detención de la alimentación
intragástrica. Se administran entre cinco y seis comidas al día por vía oral, de-
pendiendo de la duración de la pauta de alimentación por sonda y de las necesi-
dades individuales de cada niño. La última comida debe producirse durante el
período de dos o tres horas previo al inicio de la alimentación nocturna. La ali-
mentación por vía oral aporta un 60-70% de las kilocalorías en forma de hidratos
de carbono, 25-35% en forma de grasa y 10-15% en forma de proteínas. La fuente
de hidratos de carbono debe ser fundamentalmente el almidón. Es preciso limitar
o evitar el consumo de alimentos que contengan sacarosa, galactosa y fructosa
(como las frutas, el azúcar de mesa y la leche y derivados) puesto que estos azú-
cares se convierten rápidamente en lactato y contribuyen poco o nada a una ingesta
constante y adecuada de glucosa.

Debe subrayarse la importancia de una pauta frecuente de alimentación y de la
ingestión de alimentos con elevado contenido en almidón. La incorporación de
cierta cantidad de proteínas y grasas a cada comida contribuye a prolongar el pe-
riodo de absorción de la glucosa.

Alimentación nocturna por sonda. La alimentación nocturna por sonda pre-


cisa de la administración de glucosa exógena a una velocidad que reduzca la ne-
cesidad hepática de producir glucosa, obviando así de forma eficaz la función
fundamental de la G-6-Fosfatasa ausente. La mayoría de los lactantes y niños nor-
males produce glucosa a una velocidad de 5 a 8 mg/kg de peso corporal/minuto.
Para los afectados por la enfermedad de Von Gierke el ajuste de la velocidad de
alimentaci
ón por sonda - para alcanzar un nivel igual o ligeramente superior a la
velocidad normal de producción hepática de glucosa - resulta un factor funda-
mental en el control de los niveles sanguíneos de lactato.

115


Las Glucogenosis en España

La administración de glucosa a una velocidad de 8 a 9 mg/kg de peso corpo-
ral/minuto previene la hipoglucemia y reduce al mínimo la ácidosis orgánica en
la mayoría de los pacientes con GSD-I. Es preciso modificar la velocidad de ad-
ministración de forma individualizada, reevaluándola cada tres a seis meses. Toda
velocidad de infusión superior a la indicada puede producir anorexia diurna, in-
capacidad de consumir cantidades adecuadas de hidratos de carbono durante el
día e ingesta insuficiente de proteínas.

Resulta esencial aportar el preparado mediante infusión regular y constante,
empleando una bomba de infusión con sistema de alarma que indique oclusión de
la sonda o fallos de la bomba. La hipoglucemia que sigue a la interrupción de la
alimentación por sonda es mucho más rápida que la que se produce después de una
comida. En algunos casos de detención accidental de la infusión los pacientes han
fallecido a consecuencia de una hipoglucemia rápida y grave.

En el caso de que el niño se quite la sonda durante la noche, no serían efec-
tivas las alarmas de la bomba de infusión, ya que no hay oclusión, y la mejor
forma de evitar esto es utilizando un "empapador con alarma". Se puede ver
un modelo en http://www.nitetrain-r.com.

La mayoría de los niños puede aprender a introducirse su propia sonda naso-
gástrica por la noche sin dificultad. Es preciso instruir a padres e hijos cuidado-
samente sobre el uso y cuidado de la bomba. Si el uso de la sonda nasogástrica no
es viable, debe considerarse la implantación de una sonda de gastrostomía. Sin
embargo, con la preparaci
ón adecuada, es posible tratar a la mayoría de los pa-
cientes mediante sonda nasog
ástrica u orogástrica. En los niños con GSD-Ib, de-
bido a su neutropenia, la gastrostomía es muchas veces causa de problemas por las
infecciones del estoma, por lo que, a diferencia de otras enfermedades, en este
caso sería recomendable intentar la alternativa de la sonda nasogástrica siempre
que sea posible.

Tratamiento con almidón de maíz. En niños mayores, adolescentes y adultos,
puede emplearse el almidón de maíz no cocido (Maizena®) como alternativa de
tratamiento eficaz para pacientes con GSD-I. Se ha demostrado que la ingestión
de 1,75-2,5 gr. de almidón de maíz por kilogramo de peso corporal cada seis horas,
que aporta 5,3-7,6 mg de glucosa por kg de peso corporal y minuto, mantiene una
glucemia relativamente constante, siempre que la glucemia inicial fuese normal.
El tratamiento a largo plazo con almidón de maíz ha resultado tan eficaz como la
alimentación nocturna mediante sonda nasogástrica en cuanto a conservación
constante de los niveles de glucemia y restitución del crecimiento normal.

Inicialmente no se recomendaba el tratamiento con almidón de maíz para los
lactantes o los ni
ños pequeños, ya que se creía que niveles propios del adulto de

116


Las Glucogenosis en España

amilasa pancreática - una de las dos enzimas necesarias para la hidrólisis del al-
midón -, no se alcanzan hasta los dos-cuatro años. Sin embargo, en la actualidad
la maicena se introduce antes de la edad de dos años, e incluso se ha utilizado con
éxito en niños de 8 meses.

La preparación adecuada del almidón de maíz resulta indispensable para un
tratamiento adecuado. Es preciso preparar el almidón de maíz con agua a tempe-
ratura ambiente. Los efectos colaterales típicos (diarrea transitoria, distensión ab-
dominal y meteorismo) son poco importantes y se resuelven de forma espontánea.
Es importante introducir de forma paulatina el tratamiento con almidón de maíz,
utilizando concentraciones crecientes a medida que avanza el tratamiento, con el
objeto de "madurar" el sistema enzimático del páncreas; aun así hay niños que no
responden a la terapia del almidón de maíz.

Últimamente se está desarrollando un nuevo tipo de almidón modificado, cuyos
primeros resultados en adolescentes afectados con glucogenosis tipo la y Ib son
bastante alentadores, aumentando aun más el periodo de ayuno nocturno, en com-
paración con el almidón de maíz ya conocido, y presentando menos complicacio-
nes intestinales tras su ingesta vía oral o por sonda gástrica. De todos modos, aun
no está comercialmente disponible debido a que aun se encuentra en fase de prue-
bas [38].

El transplante hepático. El transplante, hoy en día, sólo debe considerarse


en aquellos pacientes que no respondan a un tratamiento dietético adecuado o que
hayan desarrollado adenomas malignos. Corrige la enfermedad tanto en el tipo la
como en el Ib; sin embargo, en este último no corrige la neutropenia [39] [40]
[41|.

Debe resaltarse, en cualquier caso, que, en el transcurso de las dos últimas dé-
cadas, se ha podido contrastar de manera fehaciente que, en el tratamiento de pa-
cientes con glucogenosis tipo I, la infusión nasogástrica nocturna (o las tomas de
maicena cruda) asociada a una ingesta de comidas frecuentes durante el día, con-
tribuye a la prevención o regresión de los adenomas hepáticos.

117


Las Glucogenosis en España
Terapias Exclusivas del Tipo Ib

El aspecto diferencial en el tipo Ib está en el tratamiento y prevención de las
infecciones recidivantes. Las alteraciones de los neutr
ófilos son independientes
del control metabòlico, por eso es necesaria la adopción de otro tipo de medidas.

En este aspecto, la utilización de GM-CSF (factor recombinante humano esti-
mulante de la colonia de granulocitos macrófagos) y G-CSF (factor estimulante de
la colonia de granulocitos) proporciona, en general, buenos resultados. La dosis
recomendada de GM-CSF es de 7 mg/kg de peso/día, y la de G-CSF de 3 mg/kg
de peso/d
ía, ambas por vía subcutánea [42]. También pueden utilizarse antibióti-
cos de manera profiláctica, habitualmente Septrim®, aunque, en cualquier caso,
el uso preventivo de los mismos puede ser cuestionable y está sujeto a debate.

TERAPIAS EN FASE DE INVESTIGACIÓN

En el campo de la enfermedad de Von Gierke, tanto la terapia de substitución enzimática como la terapia génica se encuentran en estadios de investigación aún muy in-
cipientes. Cabe esperar, sin embargo, que, a medio y largo plazo, estas terapias den
lugar a tratamientos más efectivos para la GSD-I, de igual forma que las mismas ya han
alcanzado cierto desarrollo en el ámbito de otras enfermedades raras, o incluso para
otros tipos de glucogenosis, como la glucogenosis tipo
II o enfermedad de Pompe.

  • Terapia enzimática. Consiste en reponer en el hígado la enzima que falta (G-
    6-Fosfatasa). El problema que se presenta, en este caso, es que resulta muy dif
    í-
    cil hacer llegar una enzima producida en laboratorio al lugar adecuado de la célula,
    para que allí realice su función. Esto es así porque que el complejo enzimático de
    la Glucosa 6-Fosfatasa no está en el torrente circulatorio, ni libre en el citoplasma,
    sino que forma parte de la membrana del ret
    ículo endoplasmático, concretamente
    de la cara interna de dicha membrana. Esta dificultad añadida complica enorme-
    mente la viabilidad terap
    éutica de la substitución enzimática en el tratamiento de
    la glucogenosis tipo I, ya que no bastar
    ía con administrar la enzima a los afecta-
    dos, sino que, además, habría que conseguir "instalarla" en su lugar adecuado.
    Hasta la fecha, no se han logrado resultados aceptables en este campo, situación
    que se ve enormemente dificultada por los escasos recursos económicos que se de-
    dican a promover la investigación en una enfermedad catalogada como rara, y,
    por tanto, considerada poco rentable.

  • Terapia génica: Consiste en preparar el gen en laboratorio y luego colocarlo
    en el lugar adecuado para que sintetice la enzima G-6-Fosfatasa. La dificultad, en
    este caso, estriba en conseguir que los genes utilizados se mantengan en un nivel
    terapéutico y por un tiempo prolongado y, por otra parte, en prevenir la respuesta
    del sistema inmunol
    ógico para que ésta no impida la transferencia de los genes.

118

Las Glucogenosis en España

De cualquier modo, se han obtenido resultados prometedores en varios mode-
los animales, en los que a ratones glucog
énicos, y más recientemente también en
perros glucogénicos, se les ha infundido con un vector adeno-vírico portador del
gen de la Glucosa 6-Fosfatasa. De esta forma, se ha conseguido en los ratones tra-
tados un incremento en su actividad enzimática, con disminución de los depósi-
tos en hígado y riñón, descenso de los niveles sanguíneos de triglicéridos, ácido
úrico y colesterol, y elevación de la glucosa. Esta terapia se presenta como una de
las grandes esperanzas de cara a la futura curaci
ón de esta enfermedad, y buena
parte de los trabajos de investigaci
ón recientes sobre la enfermedad de Von Gierke
se han centrado en dicho campo [43] [44] [45] [46] [47] [48].

Terapia celular. Consiste en introducir en el hígado del individuo, afectado
con la glucogenosis tipo I, células madre hepáticas de un individuo sano adulto,
lo que conlleva menos riesgo que un transplante hepático, y los primeros resulta-
dos observables demuestran una corrección en los niveles de glucosa sanguínea,
con ausencias de hipoglucemia
e incluso posibilidad de tener una dieta y vida nor-
males [49]. Aunque se necesitan hacer más ensayos para comprobar la eficacia de
esta terapia, no cabe duda que es una nueva posibilidad en el camino de búsqueda
de una terapia curativa de la enfermedad.

PARA MÁS INFORMACIÓN

Aquellos médicos interesados en obtener más información sobre la enferme-
dad y su tratamiento, pueden ponerse en contacto con el siguiente profesional, de-
bido a su acreditada experiencia con pacientes afectados por la glucogenosis tipo
I:

Dr. Leopoldo García Alonso

Jefe de la Unidad de Gastro-Nutrición Pediátrica

Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo

As Xubias,84

15006 La Coruña

Teléfono: 981 17 80 00

119

Las Glucogenosis en España
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Las Glucogenosis en España

Se autoriza la reproducción de la información contenida en esta guía infor-
mativa, siempre que se cite como fuente expresa a la AEEG

Asociación Española de Enfermos de
Glucogenosis (AEEG)

CI Pepe de Santos, 18, 1a escalera, 1o B

30820 Alcantarilla

Murcia (España)

Telf. 677 60 20 39



Fax 968 93 88 13

http:// www.glucogenosis.org

Correo-e: amhernan@ual.es

Correo-e: jlceide@wanadoo.es



La Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis se encuentra inte-
grada en:

Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER)

http://www.enfermedades-raras.org

• European Organization for Rare Diseases (EURORDIS)



http:// www.eurordis.org

125

GUIA INFORMATIVA PARA


LA GLUCOGENOSIS TIPO II
(ENFERMEDAD DE POMPE)

4a edición

Javier Fernández Salido

Febrero de 2009



Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis (AEEG)
Guías Informativas de la AEEG

  • Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo I. Enfermedad de von Gierke.

  • Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo II. Enfermedad de Pompe.

  • Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo III. Enfermedad de Cori -
    Forbes.

  • Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo V. Enfermedad de McArdle.

  • Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo IX. Deficiencia de Fosforilasa
    Kinasa.

Estas guías se suministran gratuitamente. Para conseguir copias adicionales
puede contactarse con:

Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis (AEEG)



C/ Pepe de Santos, 18, 1a escalera, 1o B

30820 Alcantarilla



Murcia (España)

Telf. 675 62 96 85

Fax 968 93 88 13

Página web: www.glucogenosis.org



Correo-e: amhernan@ual.es

Correo-e: jfsalido@inia.es



La AEEG está constituida por pacientes y familias de pacientes afectados por
los distintos tipos de glucogenosis, as
í como por personal sanitario con interés en
el tratamiento de estas enfermedades.

La AEEG persigue los siguientes objetivos:



129

Las Glucogenosis en España

  • Difundir información médica entre pacientes en un lenguaje comprensible.

  • Facilitar el acceso de pacientes y del personal sanitario a fuentes de informa-
    ción y grupos de apoyo.

  • Promover el contacto entre pacientes, médicos y las autoridades sanitarias.

  • Difundir entre los enfermos y la comunidad médica los últimos avances cien-
    tíficos en el tratamiento de los distintos tipos de glucogenosis.

  • Ayudar a la financiación de estudios y proyectos de investigación que pro-
    muevan un mejor conocimiento de estas enfermedades y el desarrollo de nue-
    vas terapias para su tratamiento.

  • Organizar congresos y reuniones que faciliten el contacto entre el personal sa-
    nitario y los investigadores interesados en el tratamiento de las distintas glu-
    cogenosis.

  • Publicar guías informativas para su difusión entre los pacientes y la comuni-
    dad médica.

  • Promover el apoyo mutuo y el asociacionismo entre pacientes y familias de pa-
    cientes afectados por los distintos tipos de glucogenosis, así como la colabo-
    raci
    ón con otras asociaciones centradas en la lucha contra las enfermedades
    raras.

INTRODUCCIÓN

La proliferación del uso médico de Myozyme, el primer tratamiento de substi-
tuci
ón enzimática disponible para la enfermedad de Pompe, ha creado grandes
expectativas entre las personas afectadas por esta dolencia. A pesar de ello, en opi-
nión de la AEEG, no hay suficiente información entre la comunidad médica es-
pañola sobre los avances científicos que se están produciendo en la lucha contra
esta terrible enfermedad. Esta situación, característica de la mayor parte de las en-
fermedades minoritarias, resulta especialmente preocupante en el caso de la en-
fermedad de Pompe, pues por primera vez se puede generalizar el acceso a una
terapia efectiva para una enfermedad que, hasta hace poco, era considerada mor-
tal.

La AEEG considera prioritario que no se pierda ni una sola vida durante los


próximos años, y que ningún paciente tenga que sufrir innecesariamente las se-
cuelas de la enfermedad como consecuencia de una falta de información y de co-
municación entre pacientes, médicos, y las autoridades sanitarias. El objetivo
principal de la presente guía consiste, por tanto, en llevar a cabo una labor de di-
vulgaci
ón entre los enfermos y entre aquellos médicos españoles que ejerzan su
actividad profesional dentro de especialidades que permitan el seguimiento de al-
guno de los múltiples síntomas de la enfermedad. En aquellos países en los que se
ha puesto en práctica la terapia de substitución enzimática mediante Myozyme, el
espectro de especialistas que se han responsabilizado del tratamiento de los pa-
cientes afectados es bastante amplio, incluyendo especialistas en cuidados inten-

130


Las Glucogenosis en España

sivos, en cardiología, en errores innatos del metabolismo, en medicina interna, en
neumología y en neurología, tanto en sus variantes pediátricas como adultas.

Esta guía realiza una descripción pormenorizada de los diferentes aspectos de
la enfermedad, incluyendo el diagnóstico, la prognosis, la prevención, y el trata-
miento,
e incidiendo, de una manera especial, en los avances científicos que se
están produciendo y que determinarán el tratamiento de la enfermedad de Pompe
durante los próximos años. Nuestro ánimo no es otro que contribuir a que el tra-
tamiento de esta patología en nuestro país se sitúe al mismo nivel que en los paí-
ses de nuestro entorno, y a que se cree un caldo de cultivo favorable para la
proliferación de estudios epidemiológicos, publicaciones médicas y participacio-
nes en congresos que permitan impulsar, también desde España, la investigación
científica en la lucha contra la enfermedad de Pompe.

¿QUÉ ES LA ENFERMEDAD DE POMPE?

La enfermedad de Pompe es una enfermedad metabolica hereditaria que con-
siste en una deficiencia congénita de la enzima alfa 1,4 glucosidasa, traducién-
dose la misma en una acumulación creciente de glucógeno en el ámbito lisosomal,
que afecta, principalmente, al tejido muscular [1] [2] [3] [4]. Hay unas 50 enfer-
medades genéticas producidas por deficiencias en las enzimas lisosomales y la
enfermedad de Pompe es una de ellas.

SINÓNIMOS

Glucogenosis Tipo II.
Deficiencia de Maltasa ácida
Deficiencia de Alfa Glucosidasa

Entrada n" 232300 en McKusick's catalogue: Mendelian Inheritance in Man
(OMIM) [5].

Símbolo del gen: GAA (glucosidase-acid-alpha)

La enfermedad de Pompe puede incluirse en cualquiera de las siguientes cate-
gorías:

  • Glucogenosis.

  • Enfermedades lisosomales.

  • Miopatías.

  • Enfermedades metabólicas.

  • Enfermedades de depósito.

  • Enfermedades genéticas.

  • Enfermedades raras o minoritarias.

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Las Glucogenosis en España

INCIDENCIA



Se estima que la incidencia de todos los subtipos clínicos es de uno por cada
40.000 nacimientos |6]. La enfermedad de Pompe se da en todas las razas, y, al ser
una enfermedad autosómica recesiva, afecta por igual a hombres y mujeres. Se
calcula que, tan sólo en los países desarrollados, puede haber entre 5.000 y 10.000
enfermos vivos. Se han detectado casos en distintas especies animales, incluyendo
peces, aves y mamíferos.



* Distribución geográfica de la enfermedad de Pompe en España según datos
de la AEEG.

De acuerdo con los datos de la AEEG, en España la enfermedad presenta su
mayor incidencia en las comunidades autónomas de Andalucía, Madrid y Mur-
cia, siendo la provincia de Jaén el mayor foco aparente de esta patología, particu-
larmente en sus variedades más graves.

CAUSA DE LA ENFERMEDAD DE POMPE



La enfermedad de Pompe es un error innato del metabolismo que afecta al gen
encargado de dar la orden de síntesis de la enzima alfa 1,4 glucosidasa en los li-
sosomas. Dicho gen (GAA) se encuentra localizado en el brazo largo del cromo-
soma diecisiete ( 17q). Dependiendo del tipo de mutación en el gen, existirá una
deficiencia total o parcial de la actividad de la enzima lisosomal alfa 1,4 glucosi-
dasa en todas las células del organismo. Esta deficiencia puede tener consecuen-
cias sobre diferentes tejidos, aunque el efecto más notable se produce en las células
musculares, pues en ellas se acumula gran cantidad de glucógeno residual que es
absorbido por los lisosomas para su transformación en glucosa. El depósito cre-
ciente de glucógeno en los lisosomas interfiere con la función celular y causa
daños en las células que pueden llegar a ser incluso irreversibles si no se aplican
a tiempo los tratamientos médicos disponibles en la actualidad.

132


Las Glucogenosis en España

Se han identificado cerca de 200 mutaciones del gen GAA [7] [8] [9], que pue-
den encontrarse en la siguiente base de datos:
http:// www.pompecenter.nl.

SUBTIPOS CLÍNICOS

Existen tres variedades de la enfermedad de Pompe: la infantil, la juvenil y la

adulta, definidas cada una de ella según la edad de aparición de los síntomas y la
velocidad de progresión de la enfermedad, estando ambos parámetros determina-
dos por el grado de actividad enzimática del paciente (inferior al 1% de los valo-
res normales en la variedad infantil, entre el 1% y el 10% en la juvenil, y entre el
10% y el 20% en la adulta) [10].

SÍNTOMAS DE LA ENFERMEDAD DE POMPE

VARIEDAD INFANTIL



Los pacientes con la variedad infantil presentan la afectación más severa. Aun-
que los afectados parecen sanos al nacer, los primeros síntomas graves suelen de-
tectarse a partir del segundo mes de vida, en ocasiones incluso antes. La
enfermedad progresa entonces muy rápidamente al depositarse el glucógeno, prin-
cipalmente, en el m
úsculo esquelético y en el corazón. En ausencia de tratamiento
mediante substitución enzimática es muy raro que estos niños superen el año de
vida, estando la esperanza media de vida en torno a los ocho meses [11] [12] [13]
[ 14]. El fallecimiento de los enfermos suele estar provocado por un fallo cardio-
respiratorio, siendo muy frecuente la presencia de infecciones pulmonares que de-
generan en neumon
ía.

Aunque cada paciente puede presentar peculiaridades propias, los síntomas
más característicos de esta variedad son:

  • Miocardiopatía hipertrófica. Desde el nacimiento. Normalmente sigue un
    patrón obstructivo progresivo que provoca el fallo cardiaco antes de los ocho
    meses de vida [ 15]. Existe sin embargo una forma no clásica de la variedad in-
    fantil, caracterizada por una hipertrofia del corazón no obstructiva que puede
    degenerar en miocardiopatía dilatada [16] [17]. En esta última forma la espe-
    ranza de vida es mayor si se proporciona respiraci
    ón asistida al paciente.

  • Sudoración profusa, principalmente en manos y pies. Desde el nacimiento.

  • Macroglosia. Desde el nacimiento. Aunque en el periodo neonatal es mode-
    rada, suele progresar, dándole a los afectados unas características faciales pro-
    pias sólo de la enfermedad.

  • Leve cianosis. Desde las primeras semanas de vida.

  • Hepatomegalia moderada. Puede presentarse desde el primer mes de vida.

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Las Glucogenosis en España
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