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Las Glucogenosis en España

función respiratoria, menor utilización de la BiPAP y subjetiva mejoría en la
fuerza.

Examenes realizados:

  • CK de 500 UI/L. EMG miopático en musculatura proximal.

  • TAC muscular: preferente afectación de musculatura paravertebral.
    Estudio de funci
    ón respiratoria: severa insuficiencia respiratoria con mar-
    cada disminución de la FCV en decúbito (FVC 19%) y en la posición de
    sentado (FVC 34%).

  • Biopsia muscular con ligeros cambios miopáticos. Ausencia de vacuolas
    (Fig 3).

  • Estudio enzimático de actividad ?-glucosidasa disminuida en leucocitos y
    DBS.

  • Estudio genético: Mut IVS1-13T>G y Deleción del exon 18.

Flg 3. Biopsía muscular de 4 casos con enfermedad de Pompe.
Marcada variabilidad en la expresión morfologica. Los casos 1 y 3 muestran
una biopsia míopatica sin vacuolas. Los casos 3 y 4 muestran una míopatía
vacuolar. mas severa en la paciente mas Joven (caso 4).



Caso 2 - VRMS. Mujer de 52 años hermana del caso 1. Desde hace 7-8 años
nota menos fuerza en brazos y piernas. Con frecuencia se cansa y tiene dificultad
para alzar y mantener los brazos en alto. Ha observado que, en general, tiene
menos resistencia física y llega muy agotada al final del día. Su familia ha notado
que no camina derecha, que tiende a encorvarse. La paciente tiende a usar los

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asientos altos. Sí nota problemas para bajar las escaleras y siempre utiliza el pa-
samanos. No refiere disnea. Tiene antecedentes de hemorragia subaracnoidea por
aneurisma cerebral intervenido.

La exploración neurológica mostró una paresia proximal simétrica de ambas


cinturas. Hiperlordosis lumbar. Dificultad para levantarse de cuclillas, con apoyo
en muslos. Marcha con balanceo de caderas. Paresia de musculatura extensora de
tronco.

Examenes realizados:

  • CK 782 UI/L.EMG miopático en musculatura proximal. Ausencia de acti-
    vidad espontánea.

  • Estudio funcional respiratorio normal.

  • Biopsia muscular: patrón miopático; fibras salpicadas con vacuolas PAS+
    (Fig 3).

  • Estudio enzimatico de actividad ?-glucosidasa disminuida en leucocitos y
    DBS.

  • Estudio genético: mutación IVS1-13T>G y deleción del exon 18.

Caso 3.JGC. Mujer de 45 años de edad que desde los 37 años refiere historia
de marcado cansancio muscular que le interfiere para realizar su actividad nor-
mal. Refiere sensación de falta de fuerzas para incorporarse y precisa punto de
apoyo para subir escaleras. No tolera mantener los brazos elevados y ha de des-
cansar (p.e. al peinarse). Un hermano asintomático con CK elevada.

La exploración neurològica mostró paresia de glúteos mayores e iliopsoas con
cierta dificultad para incorporarse, afectación de ms paravertebral con paresia de
extensores. Arreflexia aquilea. Pie cavo bilateral. Hipertrofia de gemelos y cua-
driceps.

Ha seguido tratamiento con terapia enzimática sustitutiva y a los 6 meses re-
fiere mejoría subjetiva de la fuerza y de la marcha.

Exámenes realizados:

  • CK de 2.212 UI/L. EMH miopático en musculatura proximal sin actividad
    espontánea.

  • TAC muscular: afectación de musculatura paravertebral y proximal de
    MMII.

  • Estudio de función respiratoria normal.

  • Biopsia muscular: patrón miopático con estudio inmunohistoquímico nor-
    mal. Ausencia de vacuolas (Fig 3).

  • Estudio enzimático: actividad ?-glucosidasa disminuida en Leucocitos y DBS.
    Estudio genético del gen GAA: pendiente de genotipado.

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Caso 4. YNQ. Mujer de 25 de edad años que desde siempre ha caminado más
lento que los demás junto a dificultad para coger peso con los brazos. No puede
realizar flexiones abdominales, s
í puede correr aunque más lento que el resto de
los chicos. No fatigabilidad. No mialgias, ni calambres musculares, ni orinas co-
lúricas ni síntomas de otros órganos. Siempre ha tenido CK elevada. El cuadro
clínico es progresivo, han aumentado la falta de fuerzas y a partir de los 23 años
aqueja disnea con el ejercicio y posteriormente con el reposo.

La exploración neurològica mostró: ligero hipertelorismo. Paladar ojival. Ten-
dencia a escápula alada izquierda. Delgadez con amiotrofia de bíceps. Paresia de
musculatura flexora de cuello y de tronco. Tetraparesia proximal y de grupo an-
teroexterno en MMII con dificultad para caminar de talones. Pies con tendencia
al cavo. Utiliza soporte ventilatorio (BiPAP) y traqueotomía.

Ha seguido tratamiento con terapia enzimática sustitutiva con ligera mejoría


subjetiva de la fuerza; a los 6 meses no ha mejorado su función respiratoria.

Examenes realizados:

  • CK de 1.752 UI/L .Examen EMG miopático.

  • Estudio de función respiratoria con FCV 17%.

  • TAC muscular: severa afectación de ambas cinturas y de musculatura paravertebral.

  • Biopsia muscular: patrón miopático con vacuolas con material PAS+, fos-fatasa ácida + y ocasionales vacuolas rimmed (Fig 3).

  • Estudio enzimático: actividad ?-glucosidasa disminuida en DBS.

- Estudio genético del gen GAA: Mutaciones IVS1-13T>G y Y191X-
573c>A

Dificultades diagnosticas en la enfermedad de Pompe del adulto.

A partir del año 2006 se aprueba el uso terapéutico de la enzima recombinante
GAA tanto en Estados Unidos como en Europa. Su eficacia se ha demostrado,
mediante series controladas, en la forma precoz con mejoría de las funciones res-
piratoria, motora y aumento de la supervivencia. Tambi
én se ha comunicado en la
forma tard
ía a través de pequeñas series y casos aislados.

A partir de ese momento, la enfermedad de Pompe se debe considerar una enfer-
medad tratable; en este sentido, todos los esfuerzos deben estar dirigidos al diagnostico
precoz para iniciar el tratamiento antes de aparecer lesiones irreversibles. Se ha de mo-
dificar la metodología diagnostica mediante un mejor conocimiento de la enfermedad,
estableciendo criterios de sospecha clínica; evaluar métodos rápidos de screening y se
han de aplicar protocolos de evaluación identificando marcadores que permitan cono-
cer la evolución clínica y respuesta al tratamiento.

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La forma del adulto presenta importantes dificultades para su diagnostico pre-
coz y la evidencia de esta afirmación viene validada por la marcada variabilidad
en la incidencia de la enfermedad según el lugar analizado; por otra parte, existe
un retraso diagnostico de unos 10 a
ños desde que su inicio.

En este sentido, las variables que implican esta dificultad serian:



  • Marcada variabilidad clínica tanto en la edad de inicio como en sus mani-
    festaciones clínicas y morfológicas.

  • En el 7% de los pacientes se expresa como una insuficiencia respiratoria
    aislada.

  • En el 60% de los pacientes se expresa como una miopatía aislada.

  • El 30% de las biopsias musculares es normal o inespecífica con ausencia
    de vacuolas.

Es una enfermedad infradiagnosticada se propone un algoritmo (Fig 4) que
permita aplicar una metodología diagnostica a un mayor numero de pacientes.

Fig 4. Algoritmo diagnostico de la enfermedad de Pompe del adulto.





Conclusiones:

  1. La enfermedad de Pompe es una enfermedad muy grave y progresiva como se
    ha demostrado en estudios recientes.

  2. La existencia de tratamiento sustitutivo ha modificado su evolución natural y
    el pronóstico.

  3. Es necesario modificar la metodología de estudio que nos permita diagnósti-
    cos más precoces.

  4. Son necesarios estudios amplios para conocer la eficacia del tratamiento.

  5. Habría que plantear incluir la determinación de actividad GAA en el screening del RN.

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6. Actualmente la terapia sustitutiva con enzima recombinante es el tratamiento


de elección y obligado en la enfermedad de Pompe aunque algunas cuestiones
deben tener respuesta:


  • ¿Cual es la dosis adecuada?

  • ¿La dosis debe estar relacionada con la actividad residual de la AGG?

  • ¿Deben ser tratados los casos presintomáticos? ¿Cuándo se inicia?

  • ¿Se debe mantener el tratamiento de manera indefinida?

  • ¿Qué cambios induce, si los induce, en el músculo del adulto? y ¿cómo puede condicionar proseguir el tratamiento?

Algunas de estas cuestiones solo tienen respuesta mediante el desarrollo y apli-
cación de protocolos de evaluación identificando marcadores que permitan cono-
cer la evolución de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.

BIBLIOGRAFIA

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Las Glucogenosis en España

Estudio genetico de la enfermedad de Mcardle o
Glucogenosis de Tipo V

Irene Viéitez*, Susana Teijeira*, Beatriz San Millán*, Carmen Navarro*.

* Departamento de Neuropatologia, Complejo Hospitalario Universitario de
Vigo, Meixoeiro, Vigo.

Introducción

Las miopatías son un grupo heterogéneo de enfermedades que afectan prima-
riamente al músculo esquelético originando alteraciones funcionales o estructu-
rales en las fibras musculares. Dentro del grupo de miopatías metabólicas se
encuentran las producidas por alteraciones en el metabolismo del glucógeno, ade-
más de las producidas por alteraciones en el metabolismo de lípidos y mitocon-
drial.

Las glucogenosis o enfermedades por depósito de glucógeno son, en su ma-
yoría, de herencia autosómica recesiva, poco frecuentes, pero bien conocidas desde
un punto de vista clínico, histopatológico y bioquímico desde hace años. Todas
ellas son enfermedades genéticamente determinadas, causadas por mutaciones en
los genes que codifican determinadas enzimas implicadas en la síntesis, degrada-
ción y regulación del metabolismo del glucógeno. El déficit de estos enzimas pro-
duce un dep
ósito de glucógeno estructuralmente normal o no, dependiendo de la
enzima deficitaria que puede afectar a diferentes tejidos como el hígado, el mús-
culo cardíaco y el músculo esquelético.

La enfermedad de McArdle, también denominada glucogenosis tipo V, de he-
rencia autosómica recesiva, es la glucogenosis muscular más frecuente y está pro-
ducida por el déficit enzimatico de la miofosforilasa [17, 22, 26]. El gen que
codifica este enzima se denomina PYGM y su localización es 1 Iql3 [3]. La mio-
fosforilasa actúa en las primeras fases de la degradación del glucógeno rompiendo
los enlaces ?(1 ?4) y produciendo, por una parte, Glucosa-1-Fosfato (GIP), y por
otra, un residuo conocido como dextrina límite.

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Figura 1. Esquema de la degradación del glucógeno muscular.

De esta forma, una alteración en este enzima impide la degradación del glu-
cógeno y por tanto, se producen los depósitos característicos de esta enfermedad.

La glucogenosis tipo V fue descrita por primera vez por Brian McArdle en 1951 en
un paciente que presentaba mialgias y calambres musculares desencadenados por el
ejercicio [ 19|. Por sus observaciones, lleg
ó a la conclusión de que estaba ante una en-
fermedad por alteración del metabolismo del glucógeno muscular [19].

Además de las características clínicas observadas por McArdle, es muy fre-
cuente que los pacientes presenten el fenómeno denominado "second wind" o se-
gundo aliento, que consiste en la recuperación rápida y completa tras una primera
crisis, mediante la realizaci
ón de un periodo de reposo [14]. Es frecuente también,
que los pacientes presenten episodios de mioglobinuria y rabdomiolisis que puede
desencadenar un fallo renal agudo, generalmente reversible. Además de estas ca-
racterísticas clínicas típicas, se han descrito algunos casos con un fenotipo más
leve, pacientes oligosintomáticos y también, excepcionalmente, formas graves
con debut neonatal [6, 7, 9, 20].

En cuanto a las características bioquímicas cabe destacar la elevación de los ni-
veles de creatina quinasa sérica (CK). Durante los periodos intercríticos, aproxi-
madamente el 90% de los pacientes presenta elevación de los niveles de CK de
forma variable con un rango de 300 a 3500 UI/L, siendo los valores normales de
167 UI/L en mujeres y 190 UI/L en hombres. Durante las crisis, se produce una
elevación muy notable de estos valores, pudiendo llegar a alcanzar cifras supe-
riores a 40.000 UI/L, valores que coinciden con episodios repetidos de mioglobi-
nuria y que denotan una rabdomiolisis activa.

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El resultado del electromiograma en un paciente con glucogenosis tipo V du-
rante e
l periodo de crisis inducido por el ejercicio físico o mediante isquemia, re-
vela un patr
ón miopático. En cambio, en los periodos intercríticos el resultado es
normal. Es, por tanto, una prueba de gran utilidad que permite dirigir el estudio
hacia pruebas más invasivas y específicas en el diagnóstico de la enfermedad de
McArdle [10].

Una prueba de gran utilidad diagnóstica en el estudio de pacientes con la en-
fermedad de McArdle, aunque no específica de esta enfermedad, es el test del
ejercicio del antebrazo. En esta prueba se determinan los niveles de ácido láctico
y amonio básales a distintos tiempos, tras el ejercicio del antebrazo, y por lo tanto
se detecta el bloqueo de la v
ía degradativa del glucógeno. Los pacientes con en-
fermedad de McArdle presentan una curva de
ácido láctico plana y una curva nor-
mal o ligeramente superior de amonio.

TEST DEL EJERCICIO DEL ANTEBRAZO



Los pacientes presentan una cuna de ácido láctico plana y una elevación
normal o superior del amonio

Figura 2. Test del ejercicio del antebrazo. Curvas del ácido láctico y del amonio.

El diagnóstico de Glucogenosis V se confirma mediante el estudio de la biop-
sia muscular [2.5, 21], que muestra la presencia de vacuolas subsarcolémicas lla-
mativas, de tamaños variables con acúmulos de glucógeno y aumento de la PAS
positividad.

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Figura 3a. Tinción de HE. ( I ) Biopsia muscular con presencia de vacuolas subsarcolémicas y (2) aumento
ile la PAS positividad

El diagnóstico de certeza se establece mediante la detección histoquímica o
bioquímica de la actividad de la miofosforilasa, ausente en los pacientes con la en-
fermedad de McArdle.



Figura 3b. Actividad de la Miofosforilasa en la biopsia muscular. (3a) Actividad enzimática normal en un
m
úsculo control. (3b) Ausencia de actividad enzimática en un paciente con Glucogenosis V.

Si la biopsia ha sido realizada en periodos próximos a las crisis, se puede en-
contrar necrosis, degeneración y regeneración de las fibras musculares y otras al-
teraciones que dificultan su interpretación. Por todo esto, se recomienda la
realización de la biopsia muscular en periodos intercríticos y la determinación his-
toquímica de la miofosforilasa de forma rutinaria. Desde el punto de vista ul-
traestructural se encuentran dep
ósitos de glucógeno libre no lisosomal de
estructura normal y localización subsarcolémica y en torno al núcleo.
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