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Las Glucogenosis en España

ambas proteínas, G6PT y vG6PT, indican que los 22 aminoácidos de dicho exón,
que constituyen una parte de curva de 30 aminoácidos extendidos orientados hacia
el lumen, no juegan un papel importante en el transporte microsómico. La trans-
cripción de la G6PT es expresada de forma ubicua en muchos tejidos y órganos
(por ejemplo, cerebro, coraz
ón, músculo esquelético, placenta, páncreas, hígado,
riñón, glándula suprarrenal, nodulo linfático, neutrófilos/monocitos, intestino y
pulmón). Por otra parte, la transcripción de la vG6PT es expresada exclusivamente
en el cerebro, corazón y músculo esquelético. Estos resultados abren la posibili-
dad de que mutaciones en el ex
ón 7 del gen de la G6PT, que no perturba la ho-
meostasis de la glucosa, podría tener otros efectos adversos en los tejidos en los
que expresa el gen de la vG6PT (2).

En tejidos gluconeogénicos, el papel principal de la G6PT es la de mediador


en el consumo de glucosa-6-fosfato en el retículo endoplasmático, mientras que
en otras células, incluidos los neutrófilos y monocitos, la G6PT podría funcionar
como un sensor/receptor de la glucosa-6-fosfato regulando el secuestro de iones
Ca
2+, la glucólisis y la actividad de la desviación del monofosfato de hexosa (tam-
bién conocida como ruta del fosfogluconato o ruta de los fosfatos de pentosa, la
cual es ruta principal para la obtención de energía de la oxidación de la glucosa
en los tejidos animales). Esta es una hipótesis, aun no probada, descrita por el
equipo de la Dra. Chou (6). El papel de la G6PT en tejidos no gluconeogénicos es
mucho menos sensible al nivel de expresi
ón que el papel del transportador de glu-
cosa-6-fosfato en tejidos gluconeogénicos. El umbral de actividad de la G6PT re-
querida para prevenir la disfunción mieloide es desconocido en la actualidad, sin
embargo la caracterización funcional del gran número de mutaciones de G6PT ya
identificados permitiría la generación de una base de datos de actividad residual
de la G6PT retenida por esas mutaciones. Dicha base de datos no sólo facilitaría
la delincación del genotipo-fenotipo sino también el aumento en la comprensión
del mecanismo molecular de la deficiencia de G6PT (6).

No se conocen animales que de forma natural tuviesen la GSD-Ib, aunque el
grupo de la Dra. Chou ha desarrollado un modelo de ratón genéticamente modi-
ficado (6).

1.2.3. Transportadores del fosfato o pirofosfato microsómico y de la glucosa.

Janecke y col. ( 16), en 1999, determinaron la secuencia genómica y la estruc-
tura ex
ón-intrón del gen de la translocasa de la glucosa-6-fosfato, 11q23, y la pre-
sencia de 2 mutaciones homocigóticas en 2 pacientes con Glucogenosis tipo Ic
(una delección, 1211delCT, y un splicing, 317+1G>T). Con los datos obtenidos,
afirmaron que tanto la tipo Ib como la Ic resultan de las mismas mutaciones del
mismo gen. Siempre según este grupo de investigación, dichos resultados parecen
añadir peso a la presunción de que hay un transportador común para la glucosa-

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Las glucogenosis en España

6-fosfato y el fosfato o pirofosfato inorgánico. Mientras, otro artículo escrito por
Marcolongo y col. ( 17), expresa una opinión contraria, pues afirman que la com-
pleta ausencia de función de una de las proteínas de transporte del sistema de la
G6Pasa no influye en el transporte de las otras 2 prote
ínas, con lo que demostra-
rían que la glucosa-6-fosfato, la glucosa y el fosfato inorgánico son transportados
por distintas proteínas.

En definitiva, todavía existen muchas discrepancias acerca de si existen o no
los transportadores del fosfato o pirofosfato microsómico y de la glucosa.



2. DIAGNOSTICO

2.1. Historia



Ya en 1929 Von Gierke (8), a través de unos exámenes de autopsia, observó un
aumento importante en el tamaño de los hígados de 2 jóvenes pacientes que ha-
bían sufrido frecuentes hemorragias nasales, entre otros síntomas. Más tarde se vio
que, tanto el aumento del hígado como el de los riñónes, era debido en gran parte
al excesivo dep
ósito de glucógeno. Los ensayos enzimáticos no eran posibles por
entonces. Sin embargo, en 1952 Gerty y Carl Cori (9) examinaron hígados de pa-
cientes con s
íntomas similares y encontraron en algunos de ellos total o casi total
ausencia de G6Pasa (10). Este defecto fue llamado "Glucogenosis tipo I" (glyco-
gen storage disease type I, en inglés). Trabajos posteriores han revelado numero-
sos defectos en las enzimas de la síntesis y degradación del glucógeno. La herencia
de las Glucogenosis tipo I es autosómica recesiva (es decir, que los genes afecta-
dos se localizan en cromosomas autosómicos y es necesario que ambos genes pro-
genitores sean anormales para que se produzca la enfermedad).

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Las Glucogenosis en España

En 1968 Senior y Loridan (11) propusieron el término "Glucogenosis tipo Ib"
para los pacientes que tenían la misma clínica que la tipo I pero sin deficiencia en
la actividad
de la glucosa-6-fosfatasa en el hígado congelado y denominaron tipo
la a los anteriormente nombrados como tipo I, es decir, aquellos que presentan
una ausencia de actividad en la enzima catalizadora G6Pasa. En 1977, Bialek y col.
( 12) y. en
1978, Narisawa y col. ( 13) propusieron que un defecto en el sistema de
transporte de membrana microsomico de la glucosa-6-fosfato era la causa del tipo
Ib y esto fue posteriormente demostrado por Lange y col. ( 14) en 1980 ( 1 ).

El tipo Ic. una tercera forma supuestamente causada por un defecto en el trans-
porte del fosfato o pirofosfato microsomico, fue descrito por primera vez por Nor-
dlie y col. ( 15) en 1983. De él se han descrito pocos casos hasta el momento, en
comparación con los 2 anteriores (1). Una cuarta forma, la tipo Id, todavía está
poco estudiada y se cree causada por un defecto en el transporte de la glucosa mi-
crosómica.

2.2. Actualidad



Hoy en día, el diagnóstico de una Glucogenosis tipo I se puede sospechar a
partir de los hechos cl
ínicos (retraso en el crecimiento, hepatomegalia, hipoglu-
cemia, lacto
ácidosis, hiperuricemia e hiperlipidemia, además neutropenia y defi-
ciencia en la funci
ón neutrófila en el caso de la tipo Ib), junto a valores de lactato
y l
ípidos anormales. La administración de glucagón o epinefrina da como resul-
tado un mínimo o nulo aumento de glucosa en sangre, pero los niveles de lactato
aumentan de manera significativa.

El estudio funcional de la enzima hepática puede también ser mejorado usando
espectroscopia RMN-13C para medir la producción de glucosa hepática y su pos-
terior recirculaci
ón. Existe una reducción en la recirculación de la glucosa porque
la gluconeogénesis no produce glucosa. También se denota un peor consumo de
glucosa en los neutrófilos de pacientes con el tipo Ib.

Un diagnóstico definitivo requiere de una biopsia hepática para demostrar si


hay una deficiencia en la actividad de alguno de los componentes del sistema de
la G6Pasa(l).

Recientemente el diagnóstico empezó a ser confirmado a través de análisis de
mutación no invasivos (18).

3. COMPLICACIONES A LARGO PLAZO

Hasta hace relativamente pocos años, no existía ningún tipo de información
acerca de las complicaciones a largo plazo que sufr
ían los afectados por la Glu-

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Las Glucogenosis en España



cogenosis tipo I, debido a que al tener una baja frecuencia ( 1 entre 100.000 naci-
mientos) no había institución que pudiera analizar un gran número de casos, es-
tad
ísticamente.

En un estudio (19), hecho en 1994, sobre adultos con GSD 1 (37 con GSD-Ia
y 5 con GSD-Ib), todos mayores de 18 años, encontraron la siguiente relación de
problemas:

> Para pacientes con Glucogenosis tipo la:

Triglicéridos elevados 100%

Actividad de la y-glutamiltransferasa elevada 93%



Corta estatura 90%

Hiperuricemia 89%

Anemia 81 %

Colesterol sérico elevado 76%

Adenomas hepáticos 75%

Proteinuria o microalbuminuria 67%

Calcificaciones renales 65%

Fosfatasa alcalina elevada 61 %

Osteoporosis o fracturas o ambas 27%

> Para pacientes con Glucogenosis tipo Ib (muy pocos pacientes estudia-


dos), encontraron además:

  • Severas infecciones bacterianas recurrentes.

  • Gingivitis.

Otro estudio (20), esta vez sólo entre pacientes con el tipo la y mayores de 10 años,
de 41 personas afectadas ( 16 mujeres y 25 hombres) dio los siguientes resultados:


Hepatomegalia 98%

Desarrollo mental normal 85%



Triglicéridos superior a 2.0 mmol/L 85%

Colesterol superior a 5.0 mmol/L 82%



Ácido úrico superior a 0.36 mmol/L 54%

Triglicéridos superior a 4.0 mmol/L 53%

Corta estatura 46%

Hepatomegalia superior a 10 cm. 41%

Adenomas hepáticos 28%

Colesterol supcriora 10.0 mmol/L 18%

Hipoglucemia 15%



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Las Glucogenosis en España

Adenomas hepáticos: Simples o múltiples, aparecen generalmente en la se-
gunda o tercera d
écada, y parecen ser más frecuentes en el sexo masculino. Se
apuntan como causas el nivel alterado del glucag
ón y la toxicidad crónica de la hi-
perlactiacidemia. Pueden malignizar (carcinoma hepatocelular) o sufrir hemorra-
gia intra-tumoral (21).

Enfermedad renal: Con inicio precoz. Primeras señales: infiltración glome-
rular y excreción aumentada de albúmina, esta última se encuentra casi siempre
presente en los enfermos con tipo la de m
ás de 15 años o con peor control bio-
químico. Después de la microalbuminuria sigue la proteinuria, disminución de la
filtración glomerular, glomeruloesclerosis focal segmentada, fibrosis intersticial y,
en algunos enfermos, insuficiencia renal que hace necesaria la di
álisis y/o trans-
plante renal. Los enfermos peor controlados tienen riesgo de nefropatia. La dis-
función renal parece ser causada por anomalías metabólicas y no sólo por la
deposición del glucógeno o hiperuricemia crónica. Las alteraciones hemodinámi-
cas del embarazo pueden empeorar los problemas renales en las mujeres enfermas
(21).

Gota, cálculos renales: Poco frecuente antes de la pubertad, sin embargo la hi-
peruricemia existe desde las edades precoces en casi todos los enfermos del tipo
la (21).

Anemia: Los enfermos mayores pueden tener anemia normocrómica y algu-
nos pueden presentar deficiencia de la eritropoietina (21).


Osteoporosis: La ácidosis láctica crónica contribuye a la descalcificación de
los huesos. La mineralización ósea se reduce por una aportación pobre en calcio,
por la hipercalciuria y mal control metabòlico. El riesgo de fracturas es significa-
tivo (21).

Pancreatitis: Puede ocurrir causada por la hiperlipidemia severa (21 ).

Ovarios poliquísticos: Frecuentes en las mujeres que sufren de Glucogenosis
hepática, son debidos no sólo a anomalías hipotalámicas influenciadas por la hor-
mona luteinizante y por la acción adrenal, sino también a alteraciones ováricas
influenciadas por la insulina (21).

Ateroesclerosis: El perfil lipídico "aterogénico" no se traduce en un mayor
riesgo de enfermedad cardiaca isquémica: la alteración de la agregación plaque-
taria tiene un papel protector: La hiperlipidemia parece facilitar la progresión de
la glomeruloesclerosis renal en los pacientes con el tipo la (21).

Hipertensión pulmonar: Poco frecuente, algunas veces fatal. Puede ser in-

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Las Glucogenosis en España



ducida por la ácidosis metabolica, hipoxia y otros agentes vasoconstrictores cir-
culantes (21).

Retraso de la estatura y pubertad: El crecimiento continúa alterado en la
adolescencia. La estatura del adulto se presenta, por regla general, disminuida. La
pubertad aparece muchas veces retrasada; la fertilidad es normal (21).

4. TRATAMIENTO

4.1. Dietético:

Consiste en proporcionar una fuente continua de glucosa en la dieta para pre-
venir las caídas en el nivel de glucosa sanguíneo por debajo del umbral estanda-
rizado de 70 mg/dL. Esta fuente continua puede ser proporcionada por infusión
intragástrica nocturna o usando almidón de maíz crudo (sin cocinar). Una esti-
mación de la cantidad mínima de glucosa requerida puede ser obtenida usando la
fórmula para calcular el nivel de producción de glucosa basal:

y= 0.0014x3 -0.214x2 + 10.411x - 9.084

donde "y" se refiere a los mg de glucosa por minuto y "x" al peso corporal en
kg (22). La modificación en la cantidad y/o horario de ingestión de glucosa está
basada en los resultados de la monitorizacion clínica y bioquímica. En los niños,
se recomienda ingestión cada 2-3 horas, de una fórmula que no contenga lactosa,
durante el d
ía y cada 3 horas por la noche, para proporcionar una cantidad de glu-
cosa igual o superior a la velocidad de producción de glucosa calculada. Si la ali-
mentación nocturna fuese problemática, podría usarse la alimentación continua
de la misma fórmula a través de una bomba de infusión.

El almidón de maíz crudo parece actuar como un reservorio intestinal de glu-
cosa que se va absorbiendo lentamente por la circulación sanguínea. En muchos
centros, éste ha reemplazado las frecuentes ingestiones de glucosa (o polímeros de
glucosa), por el día, y la continua infusión de glucosa intragástrica por las noches.
Se usó con éxito, incluso en niños de 6 meses de edad. El almidón de maíz se
toma disuelto en agua, en otro tipo de líquidos endulzados artificialmente o en
una fórmula para niños, en intervalos de 3-5 horas durante el día y de 4-6 horas
por la noche. El horario
óptimo y la cantidad de almidón de maíz ingerido por los
pacientes de distintas edades serán determinados por monitorizacion metabòlica
para asegurarse de que los objetivos bioquímicos de la terapia son conseguidos.

Cuando la hipoglucemia y la hiperlacticidemia son prevenidas el tamaño del hí-
gado disminuye, mejora el crecimiento y las concentraciones de ác. úrico sérico,
colesterol y triglicéridos se acercan a valores normales. Si persiste la hiperurice-

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Las Glucogenosis en España

mia severa, el alopurinol podría ser usado para bajar el ác. úrico a niveles nor-
males. Los agentes que disminuyen las concentraciones de l
ípidos (niacina y/o
gemfibrozil) raramente son necesarios, pero están indicados en los pacientes
cuando una hiperlipidemia severa persistente, a pesar de la terapia de glucosa óp-
tima, posee un riesgo significativo de pancreatitis aguda.

Las grasas en la dieta deberían restringirse al 20%, aproximadamente, del con-
sumo energético total, distribuidos de manera equitativa entre grasas monoinsa-
turadas, poliinsaturadas y saturadas, y el colesterol a menos de 300 mg/d
ía. Los
alimentos que contienen fructosa y galactosa deben ser restringidos. Los carbohi-
dratos, principalmente en forma de almidones, deben proporcionar sobre el 60-
65% de las calorías diarias, de las que el almidón de maíz contará del 30 al 45%
del total. Con los requerimientos de glucosa prescritos, el consumo calórico total
se determinó, principalmente, por el apetito del niño así como que la ganancia de
peso no sea excesiva, teniendo en cuenta que la dieta debe proporcionar una ade-
cuada cantidad de proteínas, grasas, minerales y vitaminas para soportar un cre-
cimiento normal. Los pacientes tratados intensivamente desde la infancia alcanzan
de adulto estaturas cercanas a las normales, en cambio es común una ligera, lle-
gando a moderada, obesidad (23).


4.2. Terapéutico:

Hasta hace, relativamente, pocos años no existía ninguna terapia eficaz que
actuase sobre las manifestaciones y complicaciones clínicas de los individuos
afectados con la Glucogenosis tipo I. Pero, recientemente, Chou y col. (25 y 26)
han usado modelos de ratones que manifiestan la Glucogenosis tipo Ia, demos-
trándose que una administración simple de un adenovirus recombinante, Ad-
mG6Pasa, que contiene el ADN cromosómico de la G6Pasa de ratones, mejora la
tasa de crecimiento y corrige completamente el perfil anormal de la glucosa plas-
mática, el colesterol, los triglicéridos y el ácido úrico en estos ratones. Además,
la infusión de este adenovirus alivia parcialmente el aumento del hígado y los ri-
ñones, manifestados en los ratones con Glucogenosis tipo la, y reduce el depósito
de gluc
ógeno en ambos órganos. Una limitación del vector adenovirico es el corto
plazo de expresi
ón del transgen. A pesar de esto, la corrección transiente lograda,
en las anormalidades metab
ólicas en los ratones que manifiestan el defecto en la
G6Pasa. usando dicho sistema permite valorar la posibilidad de la terapia de re-
emplazamiento genético para los afectados con Glucogenosis tipo la. Los datos
obtenidos, sugieren que la terapia génica puede ser una opción viable para el tra-
tamiento de pacientes con la GSD la humana cuando la expresión del transgen
dure m
ás en el tiempo.

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Las Glucogenosis en España
4.3. Neutropenia:

Recientemente se hizo un estudio europeo sobre la Glucogenosis tipo I (27), en
el que participaron centros hospitalarios de los Países Bajos, Alemania, Francia,
Reino Unido
e Israel, aportando sus historias clínicas de pacientes que sufrieran
dicha patolog
ía hasta el año 2002.

Los pacientes con GSD-Ib y neutropenia habían sido tratados con factor esti-
mulante de colonias granuloc
íticas (las siglas en inglés son GCSF) desde 1989.
Ésta provoca un aumento del número de neutrófilos y es de amplia opinión que re-
mite la enfermedad inflamatoria crónica del intestino. Sin embargo, en el estudio
europeo retrospectivo, no existe una mejora que pudiese establecerse, de manera
inequívoca, sobre esa opinión generalizada.

Como hasta el presente no existe otra terapia posible, se aconsejó limitar el
uso de GCSF a alguna (o algunas) de las siguientes indicaciones:

  • Un número de neutrófilos por debajo de 200x 106 /L de forma persistente.

  • Recurrentes infecciones que requieren el tratamiento con antibióticos.

  • Enfermedad inflamatoria crónica del intestino grave, documentada por co-
    lonoscopia y biopsia anormales.

  • Diarrea severa que requiera hospitalización o interrupción de la vida nor-
    mal.

El mismo estudio recomienda bajas dosis de GCSF, del orden de 2.5 ?g/kg, día
sí día no, como dosis de inicio (ver tabla 3). Al alcanzar una media de recuento de
neutrófilos por encima de 1.0x1009 /L, el efecto sobre el recuento total diferencial
de células sanguíneas podría ser monitorizado y ajustado cada mes. También se
propusieron aumentos de dosis de de 5 en 5 ?g/kg con un máximo 25 ?g/kg/dia.

Terapia con GCSF en GSD-Ib




Antes del inicio de la terapia: evaluación completa incluyendo médula ósea y colonoscopia.

Comienzo de la terapia

Dosis inicial 2.5 ug/kg/dia o día sí día no.




Medición diaria de neutrófilos durante 10




días.




Vigilar que el recuento de neutrófilos esté por




encima de 1.0x109/L.




Establecer la dosis necesaria para mantener




el recuento de neutrófilos por encima de




1.0x109/L.

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Las Glucogenosis en España

Seguimiento

Ajustar la dosis de 5 en 5 (ug/kg/dia (má-




ximo 25 ug/kg/dia ).

Historia clínica (frecuencia de infecciones,

Cada 3 meses.

uso de antibióticos, hospitalizaciones, dia-




rreas)




Examen físico (inflamación perioral y pe-

Cada 3 meses.

rianal, infecciones dérmicas pustulares)




Recuento total diferencial de células san-

Cada mes.

guíneas




Marcadores serológicos de inflamación

Cada 6 meses.

(CRP, inmunoglobulinas)




Médula ósea (celularidad, morfología, ME

Previo a la terapia con GCSF y una vez al

ratio)

año, posteriormente.

Ultrasonidos abdominal (tamaño del bazo,

Previo a la terapia con GCSF y cada 6

hígado, ríñones, páncreas, y quistes ovári-

meses, posteriormente.

cos y adenómicos)




(a-fetoproteína

Previo a la terapia con GCSF y cada 6




meses, posteriormente.

Densidad ósea

Previo a la terapia con GCSF y una vez al




año, posteriormente.

a-1 -antitripsina fecal

Cada 6 meses

Efectos adversos documentados (por ej.,
enrojecimiento local, dolor óseo, sínto-
mas sistémicos ).




Tabla 3. Recomendaciones para la terapia con GCSF en pacientes con GSD-Ib. Visser y col. (27).

El Neupogen (Filgrastim), un GCSF recombinante, tiene una actividad bioló-


gica idéntica al GCSF endógeno, pero contiene un residuo de metionina N-termi-
nal y no está glicosilado. El Lenograstim es un GCSF glicosilado e "in vitro"
parece ser más potente y estable que el Filgrastim. La significancia clínica de estas
diferencias todavía debe establecerse. Una ventaja de la forma glicosilada es el
menor volumen necesario para inyectar, lo cual lo hace menos doloroso para la
persona.

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Las Glucogenosis en España

En el mismo estudio revisado se observó que la mayor complicación surgida
del tratamiento con GCSF era la esplenomegalia, que remit
ía al reducir la dosis.
Sin embargo, se conocieron algunos pacientes cuya esplenomegalia e hiperesple-
nismo no mejoró cuando se redujo la dosis, necesitando efectuárseles esplenecto-
mía. Dosis (altas) de GCSF podrían inducir una sobrestimulación de la
hematopoyesis, extramedularmente. Una monitorización estricta del tamaño del
bazo y del recuento total de células sanguíneas antes y durante el tratamiento con
GCSF se hace necesaria. Además, también recomiendan una serie de distintas mo-
nitorizaciones que ya se encuentran especificadas en la tabla 3.

5. CONCLUSIÓN

Aunque en el aspecto molecular y de diagnóstico, las investigaciones efectua-
das para las Glucogenosis tipo I han avanzado de manera exponencial en las dos
últimas décadas, la sensación general es que la mayor parte del conocimiento sobre
esta enfermedades todavía está por descubrir. La bioquímica, fisiología y patolo-
gía todavía no está perfectamente aclarada. Los distintos autores resaltan multitud
de preguntas que permanecen sin respuesta definida y subrayan, de manera espe-
cial, la necesidad imperiosa de aumentar la investigación aplicada sobre este grupo
de enfermedades que, por no tener una incidencia poblacional más acusada, a di-
ferencia de otras que s
í la tienen, no se realiza el esfuerzo investigador que nece-
sitaría.

A nivel del Estado Español se observa una alarmante carencia de investiga-
ción, con la excepción de revisiones clínicas puntuales, en este tema. Además no
existe una vía de información y puesta en común clara, que ayude a los facultati-
vos en la toma de decisiones de la mejor estrategia para mejorar la calidad de vida
de sus pacientes. Todo esto redunda en que los afectados no son capaces de apro-
vechar convenientemente las mejoras que se van conociendo a nivel global.

6. AGRADECIMIENTOS

Este trabajo no habría sido posible sin la ayuda y constante apoyo de mis pa-
dres; José y Carmen, y hermanos, Ma Carmen y José, a quien les estaré eterna-
mente agradecido.

También quisiera agradecer la inestimable ayuda de la Prof. Ana Gago Martí-
nez, de la Universidad de Vigo, que puso todos los medios necesarios para la re-
alización del estudio y del Dr. Ricardo V. García-Mayor García, del Complejo
Hospitalario Xeral-Cíes de Vigo, por sus interesantes y útiles comentarios.

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Las Glucogenosis en España

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45
Tratamiento de la Variedad Infantil
de la Enfermedad de Pompe

Vicente Climent*

*Servício de Pediatía. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Ma-


drid.

La E. Pompe es la única de las 13 glucogenosis descritas, en donde el glucó-
geno se almacena en los lisosomas de las células del músculo esquelético, car-
diaco, diafragma, músculo liso e hígado, condicionando mucho el tratamiento.
Las otras enfermedades del glucógeno, éste se almacena en el citoplasma.

Recuerdo histórico

Para comprender el tratamiento actual y prever el futuro debemos dar un breve
repaso a su historia. En 1932 Johauner C. Pompe describe la enfermedad. En 1955
Christian de Dure describe los lisosomas. En 1963 Hers describe la deficiencia
del enzima alfa glucosidasa como causa de la enfermedad. F. Martiniuk, en
EE.UU, A. J. Reuser en los Países Bajos, consiguen la estructura del gen que co-
difica el enzima y describen numerosas mutaciones. J.A. Reuser, describe los re-
ceptores de la manosa 6 fosfato, como la exclusa en el lisosoma que permite la
penetraci
ón del enzima.

La Universidad de Rótterdam y el H. Infantil Sofía, con la Cia. Pharming, con-
siguen la producción del enzima GAA a través de la leche de la coneja transgénica,
cada una de ellas produce 10 gr. Al año.

En 1981 Henry Terneer funda la Compañía Genzyme Corporation.

En 2001 es designado el Miozime como medicamento huérfano.

En 2006 se registra Miozime como nombre comercial en Europa y EE.UU.



En 2003 Genzyme recibe la Encomienda con Placa de la Orden Civil de Sani-
dad en Espa
ña por su contribución al tratamiento de las enfermedades raras.

47

Las Glucogenosis en España

En 2006 el Premio Panorama del Consejo General de Colegios Oficiales de Farma-
céuticos de España recayó en Miozime como medicamento más innovador del año 2006.

Tratamiento de reemplazo enzimático en la enfermedad de Pompe varie-
dad infantil.

En el Pedriatric de Mayo de 2004, J.M.P. Van de Hour y hasta un total de 40 auto-
res, describen la evoluci
ón clínica de cuatro lactantes con edades comprendidas entre
2.5 y 8 meses, en tratamiento desde principios de 1996 con enzima procedente de leche
de coneja. La dosis empleada fue de 15-40 mg/kg/semanal por vía intravenosa y aun-
que tres pacientes precisaron ventilación mecánica, en todos ellos se normalizó la masa
cardiaca, la actividad enzimática se normalizó. A las doce semanas de tratamiento en
dos pacientes el test motor de AIMS mejoró. Concluyen que el enzima es bien tolerado
y eficaz a largo plazo y proponen una dosis de 20-40 mg/kg/semanal.

En Neuromuscular Disarders (2008) C.J. Capelle de H. I. Sofía de Rotterdam
presenta la conclusión clínica de 8 años de tratamiento, en dos pacientes adoles-
centes de 11 y 16 años, y un adulto de 32 años cuando comenzaron el tratamiento.

Las dosis de enzima empleadas en los tres primeros años due de 20 mg/kg/se-
manal. Los 5 años siguientes fue de 30-40 mg/kg/semanal, enzima obtenida de
leche de coneja transgénica.

Todos los pacientes al iniciar el tratamiento precisan silla de ruedas y dos pre-
cisan respiración mecánica.

El paciente de 11 años consiguió desprenderse de la silla de ruedas y su fun-
ción pulmonar que era normal al inicio del tratamiento permaneció estable. Los
otros dos pacientes mejoraron de su fuerza muscular basai y disminuyeron el nú-
mero de horas de ventilación mecánica.

La distinta respuesta al tratamiento sustitutivo del enzima podría estar en rela-
ción con la producción de anticuerpos anti GAA, aunque no todos los autores
están de acuerdo en esta premisa.

Con objeto de prevenir la formación de anticuerpos E. Kakkis publica en la
revista PNAS Enero 20, 2004; un artículo experimental en donde demuestra en
perro, que la inyección IV semanal de ciclofosfamida y azitromicina junto con el
enzima alfa-L hialuronidasa durante 60 días, impide la producción de anticuerpos
durante por los menos seis meses.

La desensibilización en pacientes con anticuerpos GAA es hoy posible, aunque
solo se hace en muy pocos centros.

48

Las Glucogenosis en España



Recomendaciones de la ficha técnica para la administración del en-
zima GAA

La dosis recomendada es de 20 mg/kg/bisemanal. Se presenta en cinco viales
de 50 mg. por vial con un excipientes de 12 ml. Una vez reconstituido cada vial,
se diluye en 10 ml. de suero fisiológico de tal forma que cada ml. tiene 5 mg, de
enzima.

La infusión dura en total cuatro horas, la velocidad de infusión tiene cuatro
fases cada una de ellas de 30 minutos, en la primera fase se administra 1
mg/kg/hora, en la segunda 3 mg., la tercera 5 mg. y el resto en dos horas y media.

Se debe tomar muestra de suero para determinación de anticuerpos antes de la
primera infusión, mensual los seis primeros meses y luego cada tres meses.

Incidentes adversos

Se definen como tales una experiencia desagradable física o psíquica que ocu-
rre durante la infusión o dentro de los 30 días siguientes a la misma.

  • Reacciones leves: Sensación de calor, lagrimeo, congestión nasal y urti-
    caria de menos de 5% de la superficie corporal. En estos casos se debe en-
    lentecer la infusión a la mitad de la velocidad y administrar un
    antihistamínico vía oral o intravenosa.

  • Reacciones moderadas o severas: Disnea leve, urticaria de más del 5% de
    la superficie corporal, náuseas, vómitos, taquicardia, ansiedad, picor o an-
    gioedema. En estos casos se debe parar la infusión, administrar antihista-
    mínicos iv, si hay sibilancias administrar aerosoles de salbutamol y a veces
    es necesario la administración de adrenalina 1:100 s.c.

Complicaciones no relacionadas con la infusión del enzima

Infección del sistema de infusión, sepsis, atelectasia y neumonías, osteoporo-
sis con fracturas óseas.

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49

Las Glucogenosis en España

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4. Pompe Disease: Current state of treatment modalities and animal models.
Molecular Genetics and Metabolism 92 (2007) 299-307.

50

Enfermedad de Pompe: Actualización

Carlos Martínez*

*Genzyme, España

Las glucogenosis son enfermedades hereditarias debidas a deficiencias en en-
zimas implicada en el metabolismo del glucógeno. Existen 12 tipos de glucoge-
nosis cuya clasificación depende del enzima deficitario y del órgano afectado.

La enfermedad de Pompe, también conocida por los científicos como Gluco-
genosis tipo II ó Enfermedad por depósito de glucógeno tipo II (GSD-II) es

un trastorno neuromuscular, progresivo, debilitante y en algunos casos fatal; se
produce por un déficit de @glucosidasa ácida (GAA) debido a mutaciones en el
gen de GAA, los síntomas aparecen en diferentes edades, siendo las tasas de pro-
gresión diferentes (fig 1).



fig 1

Se observan formas rápidamente progresivas con una actividad de GAA <1 %
y que generalmente aparecen los síntomas antes del año de edad. Cuando se ob-
servan entre los 5 y 15 años de edad la actividad residual de GAA está entre el 3

y el 13%.



51

Las Glucogenosis en España

Ensayos clínicos con Myozyme

Los estudios en humanos comenzaron en enero de 1999 con la aplicación del
primer enzima
recombinante, de leche de coneja transgénica. Posteriormente se
comenzó a investigar con el enzima que aprobó la EMEA, utilizando las clásicas
células de ovario de hamster.

Para demostrar la eficacia del enzima recombinante alfa-glucosidasa ácida se
han realizado distintos estudios cl
ínicos en los distintos grupos de edad, a saber:

Infantiles



* En 18 niños menores de 6 meses de edad
*
En 21 niños de 6 a 36 meses de edad

  • Cinco pacientes juveniles entre 5 y 15 años

  • Noventa adultos de 16 a 70 años

En el estudio de dieciocho niños diagnosticados de enfermedad de Pompe antes
de los seis meses de edad (AGLU 1602), todos seguían con vida a los 18 meses
del tratamiento con @-glucosidasa. Siendo la supervivencia a los 36 meses del
72%. Estas cifras se pueden considerar muy buenas cuando se comparan con el 2%
de supervivencia en el grupo histórico no tratado, no sobreviviendo ninguno pa-
sados los 12 meses. Asimismo la supervivencia libre de ventilación invasiva a los
18 meses fue del 83% y del 49% a los 36 meses; tambi
én la miocardiopatía de
todos los pacientes mejoró.

Con respecto a la capacidad motora es de reseñar que 11 pacientes mejoraron
dicha capacidad, no mejorando siete, los cuales eran CRIM negativo (cross-reac-
tive immunologic material) que significa que no producen AGA.

En el estudio AGLU 1702 se trataron 21 niños de seis meses a 3 años de edad,
recibiendo la mayoría al menos dos años de tratamiento (media de 109 semanas).
Quince pacientes seguían vivos al final del estudio (71% de supervivencia) De
los 6 pacientes que fallecieron, la causa no se relacionó con el producto.

De los 16 pacientes que no usaban ventilación invasiva, el 44% siguió sin ven-
tilación al final. De los cinco pacientes restantes que usaban ventilación invasiva
veinticuatro horas al d
ía, uno la disminuyó a doce horas, tres se mantuvieron es-
tables y uno falleció.

La capacidad motora mejoró en el 62% de los pacientes, siendo CRIM + los
supervivientes.


52

Las Glucogenosis en España

El resumen de los estudios mencionados sería que Myozyme altera la evolu-
ci
ón natural de la enfermedad de Pompe, pudiendo beneficiarse a largo plazo es-
pecialmente los pacientes que tienen mejor conservada la función muscular al
comienzo del tratamiento. Es por ello crítico un diagnóstico precoz, así como re-
comendable los programas de cribado neonatal. Por otra parte se podría decir que
pacientes CRIM- en el momento del diagnóstico tienen un mayor riesgo de que se
produzcan títulos elevados de anticuerpos y que ello afecte a la eficacia a largo
plazo del tratamiento (aproximadamente entre el 3 y el 6% de la población de
Pompe).

Con lo anterior las autoridades sanitarias en Europa y EEUU aprobaron
Myozyme en indicación como terapia enzimática a largo plazo de pacientes con
diagnóstico confirmado de enfermedad de Pompe (por déficit de alfa-glucosidasa
ácida).

Debido a que los beneficios de Myozyme no se pudieron determinar en pa-


cientes de inicio tardío (late-onset en inglés) se comenzaron otros estudios, uno en
pacientes juveniles (cinco pacientes de 5 a 15 años de edad) en el que se observó
al año y medio de tratamiento ganancia en la prueba de marcha de 6 minutos, mejo-
ras en la prueba de función pulmonar y mejoras en la prueba muscular manual; no ocu-
rriendo reacciones asociadas a la infusión.

La Dra van der Ploeg, experta en la enfermedad de Pompe realizó otro estudio
en dieciocho pacientes juveniles y adultos, a los cuales les diagnosticaron la en-
fermedad alrededor de los 18 (+/-12) años, comenzando el tratamiento de susti-
tución enzimática pasada una década del momento del diagnóstico. Todos ellos
estaban gravemente afectados y recibieron Myozyme al menos seis meses. En
nueve pacientes se logr
ó disminuir de manera estadísticamente significativa las
horas de ventilación, siendo la mejoría motora evidente en la mayoría. Por lo que
se concluyó que los resultados de eficacia son compatibles con los observados en
ni
ños.

Éste estudio sentó la bases, estimulado por la FDA y la EMEA, en septiembre
de 2005 a comenzar uno mucho mayor, en tama
ño para poder confirmar los datos
previos, el LOTS ("Late Onset Treatment Study) en el cual se eligieron noventa
pacientes mayores de ocho años, tanto en EEUU (58) como en Europa (32) y se
comparó con placebo el tratamiento con Myozyme.

Los resultados de éste estudios se publicarán en breve, pero podemos decir que
los resultados preliminares fueron positivos en el sentido de conseguir los "Co-pri-
mary end-points", la prueba de marcha de 6 minutos mejoró (p= 0,03) y la función
respiratoria también, siendo ésta claramente estadísticamente significativa (p=
0,003); asimismo el enzima se toleró bien.

53

Las Glucogenosis en España

Como ahora sabemos que el diagnóstico precoz es vital, se hace necesario
poner en marcha programas de cribado neonatal, especialmente en las enferme-
dades de depósito lisosomal con tratamientos disponibles (trasplante de médula,
TES, etc) Ya existen iniciativas en tal sentido, como la del Dr Paul Hwu en Tai-
wan, otra en Austria o en Nueva York y se espera que le sigan otras. En todos los
casos Genzyme colaborar
á con esos programas cuando las autoridades lo solici-
ten, incluyendo los reactivos necesarios para el cribado (a través del CDC norte-
americano).


Dicho lo anterior, es evidente que hay que buscar otras alternativas al trata-
miento de ésta enfermedad como pueda ser la terapia de reducción de sustrato o
la prometedora terapia génica, ésta última con el fin de proporcionar una secreción
sostenida de niveles terapéuticos de enzima y disminuir el riesgo de respuesta in-
mune en pacientes CRIM negativo. En cualquier caso todavía existen desafíos a
superar en este campo como por ejemplo, ¿Qué va a suceder a largo plazo? ¿Cuá-
les son las dosis adecuadas? ¿es segura (existieron casos en el pasado de aparición
de infecciones graves al tratar otras enfermedades)? ¿los costes del desarrollo son
asumibles?


Finalmente, Genzyme con el fin de facilitar la comprensión de los distintos fe-
notipos de la enfermedad y ayudar a facilitar a los médicos el seguimiento de sus
pacientes, está apoyando económica y logisticamente el llamado "Pompe Re-
gistry" o registro de la enfermedad de Pompe, el cual recoge de forma voluntaria
por parte del médico y con el consentimiento informado del paciente o familiar la
historia de su/ sus pacientes. Éste registro es independiente de la empresa y tiene
su propio grupo de expertos que lo dirige.

54

Glucogenosis Tipo II en el Adulto: Dificultades
Diagnósticas y Terapéuticas

Juan Bautista Lorite

Servicio de Neurología. USP Clínica Sagrado Corazón. Sevilla.



La glucogenosis tipo II también conocida como enfermedad de Pompe o defi-
ciencia en maltasa ácida, es una enfermedad genética muscular producida por mu-
taciones en el gen que codifica la enzima alfa glucosidasa
ácida (GAA), que es una
enzima fundamental para la degradaci
ón del glicógeno a glucosa en los lisosomas.

Esta deficiencia enzimática da lugar a acumulo de glicógeno en los lisosomas
con ruptura de estos, fen
ómenos de disfunción celular y de autofagia con desor-
ganización estructural en los diferentes tejidos. Se afectan más frecuentemente el
músculo esquelético, cardiaco y liso.

Por consiguiente se trata de una enfermedad lisosomal, hereditaria, que se


transmite en forma autosómica recesiva y que afecta tanto a hombres como mu-
jeres.


Los datos de incidencia varían en función del área geográfica y la raza desde
1 /40.000 a 1 /3(X).(XX). Se admite que la incidencia combinada de todos los subtipos clí-
nicos es de 1/40.000.

El diagnostico de la enfermedad de Pompe se establece por:



  1. Cuadro clínico, clásicamente una miopatía de cinturas junto a insuficien-
    cia respiratoria,

  2. Biopsia muscular

  3. Estudio bioquímico para la determinación del déficit de AAG.

  4. Estudio genético del gen AAG.

Cuadro clínico

La enfermedad de Pompe se expresa de manera muy variable tanto en la edad
de inicio, la gravedad del cuadro cl
ínico así como en la progresión de los síntomas.
Se han descrito tres formas clínicas:

55

Las Glucogenosis en España

Glucogenosis tipo II infantil, la forma más precoz, representa el fenotipo "clá-
sico", de inicio en los primeros meses de la vida, es la forma mas grave y se
acompaña de miocardiopatía severa; los niños afectados fallecen casi inva-
riablemente a los 12 meses.

Fenotipo "no clásico" que se presenta entre 1 y 2 años de vida.
Glucogenosis tipo II tardía que se presenta en cualquier edad y comprende la
forma juvenil y la forma del adulto.

La presentación clínica de la glucogenosis tipo II oscila entre formas graves y
progresivas a formas moderadas caracterizadas por un curso clínico mas lento
pero siempre progresivo. El espectro clínico de la enfermedad debe considerarse
como un continuum variando según la edad de comienzo, afectación de órganos
y grado de miopat
ía.

La forma del adulto, motivo de esta comunicación, es el fenotipo menos grave
de la enfermedad, es una miopatía progresiva que afecta preferentemente a los
músculos de la cintura pelviana (Fig I) y al diafragma e inicia la enfermedad en
un 90% de los casos. Su presentación se establece en la cuarta década, alrededor
de los 35 años de edad y la evolución es muy variable. Los síntomas de la enfer-
medad suelen consistir en mialgias y marcado cansancio; posteriormente aquejan
dificultad para incorporarse de una silla o subir escaleras y un 48% de los pa-
cientes precisan utilizar una silla de ruedas para sus desplazamientos cuando la en-
fermedad esta evolucionada.

Fig 1. TAC muscular. Distribución de los musculos afectados.


56






Las Glucogenosis en España

La afectación del diafragma inicia la enfermedad en un 7% de los pacientes y
se encuentra presente casi en la mitad de ellos durante la evolución. Ocasiona una
baja capacidad vital en la posición en supino manteniendo una buena función pul-
monar en posición erecta. Los pacientes refieren una historia previa y larga de
disnea con el ejercicio, infecciones respiratorias de repetición llegando a la insu-
ficiencia respiratoria en el 30% de ellos. La CV debe examinarse en las dos posi-
ciones. Si existe somnolencia diurna, se han de investigar los trastornos
respiratorios durante el sueño y utilizar soporte ventilatorio durante la noche si
esto es necesario. En reilación a la afectación respiratoria se utilizara CPAP, BIPAP
o traqueotomía.

Evolución.

La gravedad de la enfermedad cuando se mide por el uso de silla de ruedas o
soporte ventilatorio, esta mas relacionada con la duraci
ón de la enfermedad que
con la edad del paciente. Los pacientes más jóvenes presentan un curso más rápido
y grave de la enfermedad.

Diagnostico morfológico

La biopsia muscular y la cutánea son diagnósticas, por la morfología y la bio-
química. Se trata de una miopatía vacuolar severa (Fig 2) con depósito de glucó-
geno intralisosomal, amilasa sensible, con positividad para la fosfatasa àcida. Co
microscopia electrónica, el depósito de glicógeno afecta a fibras musculares y a
otras células del intersticio como fibroblastos, células endoteliales y pericitos,
músculo liso de paredes vasculares y células perineurales. La biopsia cutánea
muestra el mismo depósito en fibroblastos.

57

Las Glucogenosis en España

Fig 2. Biopsia muscular en la enfermedad de Pompe.

Miopatia vacuolar en HE con materai PAS+. intralisosomal con fosfatasa ácida

(FA) presente a nivel ultraestuctural(ME).



Diagnostico bioquímico

Todos los pacientes muestran una deficiencia de la enzima lisosomal ?-gluco-
sidasa ácida (GAA) y pueden ser diagnosticados en base a este hallazgo. Sin em-
bargo la sensibilidad y especificidad de los procedimientos bioquímicos, dependen
del tejido elegido, tipo de sustrato y condiciones de la determinación. La activi-
dad residual de la GAA se puede determinar en leucocitos, linfocitos, fibroblas-
tos y músculo; solamente los ensayos en fibroblastos y músculo esquelético se
han mostrado lo suficientemente sensibles para correlacionar el fenotipo cl
ínico
con el grado de deficiencia enzimática. Recientemente se han desarrollado nuevos
y rápidos sistemas de análisis en gota seca de sangre permitiendo su uso como
screening neonatal o como procedimiento diagnostico de primera línea.

Lon síntomas de la enfermedad de Pompe aparecen cuando la actividad de la
?-glucosidasa ácida es inferior al 30% de su valor normal.

Diagnostico genético

La enfermedad de Pompe se hereda en forma autosómica recesiva. No se han
documentado casos de portadores afectos. El gen que codifica la ?-glucosidasa
ácida esta localizado en el cromosoma 17q y contiene 19 exones. Se han descrito

58

Las Glucogenosis en España



en torno a 200 mutaciones diferentes de las que el 75% son patogénicas. La mutación
c.32-13T>G es la mas común en niños y adultos con lenta progresión de la enferme-
dad. No existe una clara correlaci
ón entre genotipo-fenotipo. Ninguno de los procedi-
mientos en/im
áticos discrimina entre portadores no afectados y no portadores.

El diagnostico prenatal es posible mediante el ensayo enzimatico de las vello-
sidades coriónicas en la 10-12 semana de embarazo.

Presentación de casos

Presentamos nuestra experiencia personal de 4 casos diagnosticados de enfer-
medad de Pompe, tres de ellos en la forma tardía del adulto y una forma juvenil
(Tabla 1):

Tabla I. Datos clínicos de cuatro pacientes con enfermedad de Pompe del
adulto.

Caso 1 - IRMS. Paciente varón de 57 años de edad que desde los 47 años re-
fiere dificultad para incorporarse o subir escaleras as
í como coger pesos. No mial-
gias. El cuadro es progresivo añadiéndose posteriormente disnea y ortopnea.
Utiliza soporte ventilatorio (BiPAP). AF: Una hermana afecta.

La exploración neurológica muestra marcada ortopnea con respiración abdo-
minal. Paresia de musculatura proximal en cinturas de grado leve. Realiza una
marcha dandinante con hiperlordosis. Paresia de musculatura extensora de tronco.
Ligera paresia de grupo anteroexterno. Pies con tendencia al cavo. Hipertrofia de
pantorrillas.

Ha seguido tratamiento enzimático sustitutivo y al año presenta mejoría de la
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