As Informativas Asociación Española de



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Las Glucogenosis en España:
Situación Actual y Guías Informativas

Asociación Española de


Enfermos de Glucogenosis

Javier Fernández Salido,

Alberto Molares Vila,

Paloma Asensio Pascual,



Antonio M. Bañón Hernández

José Luis Ceide Arias

Juan J. Albero Samper

Jesús Sueiro Justel
Diseño gráfico de la portada: Marta Docampo Arias
Edita: Fundaci
ón Once
Deposito Legal: M-17819-2009
Imprime: Industrias Gráficas Afanias

Esta edición cuenta con la colaboración de

Indice


Prólogo. Enrique Arias Vega 5

I. Situación Actual

1. Las asociaciones de pacientes en las políticas nacionales
y europeas para las enfermedades raras.

R. Sánchez de Vega 7

2. Avances en la terapia génica de la glucogenosis.

G. González- Aseguinolaza 9

3. Antecedentes y estado actual de la glucogenosis tipo I (GSD I).

A. Molares Vila 27

  1. Tratamiento de la variedad infantil de la enfermedad de Pompe.
    V.Climent 47

  2. Enfermedad de Pompe: actualización. C.Martínez 51

  3. Glucogenosis tipo II en el adulto: dificultades diagnósticas y
    terapéuticas. J. Bautista Lorite 55

  4. Estudio genético de la enfermedad de McArdle o glucogenosis de
    tipo V. I. Viéitez, S. Teijeira, B. San Millán y

C. Navarro 67

8. Enfermedad de McArdle. G. Nogales Gadea, A. Lucia Mulas, AL.
Andreu P
ériz 81

3

II. Guías Informativas

1. Guía informativa para la glucogenosis tipo I

(enfermedad de von Gierke). A. Molares Vila 105



2. Guía informativa para la glucogenosis tipo II

(enfermedad de Pompe). J.Fernández Salido 127



3. Guía informativa para la glucogenosis tipo III

(enfermedad de Cori- Forbes). A. Molares Vila 167



4. Guía informativa para la glucogenosis tipo V

(enfermedad de McArdle). J. Fernández Salido 189



5. Guía informativa para la glucogenosis tipo IX

(deficiencia de fosforilasa kinasa). J.Fernández Salido 203



4

Prólogo

Un balcón abierto a la esperanza

En este mismo instante, bastantes chicos y chicas españoles se sienten como bi-
chos raros en su entorno social, como seres apáticos y sin energía, incapaces no
ya de mantener el ritmo de sus congéneres, sino simplemente de tener ganas de se-
guir viviendo.

Muchos de ellos padecen, aún sin saberlo, algún tipo de glucogenosis, una de esas
enfermedades raras de diagnóstico tardío y de difícil tratamiento. Hasta hace bien poco,
cuando alguien manifestaba esa especie de abulia vital, era tachada de persona vaga a
in
útil, objeto de burla de sus condiscípulos en las clases de gimnasia o de las más crue-
les inocentadas en la antigua mili o en las novatadas colegiales. No les cuento algunos
de los testimonios que me han llegado porque seguro que ustedes conocen historias in-
cluso peores.


Cuando la enfermedad acababa en tragedia, como ocurría tantas veces, la ig-
norancia oficial de la ciencia médica de la época atribuía el deceso a alguna de las
dolencias entonces conocidas, aunque no coincidiesen los síntomas.

Por fortuna, la investigación científica y los avances médicos van descubriendo
la verdad de bastantes enfermedades hasta ahora misteriosas, como la glucoge-
nosis, una dolencia con diferentes variedades que poco tienen que ver entre sí, a
no ser esa deficiencia enzimática que impide procesar correctamente aquel glu-
cógeno que nos proporciona la energía muscular que precisa nuestro organismo.

Aun así. a pesar de poderse hacer ya un diagnóstico correcto, el tratamiento de
los pacientes dista mucho todavía de ser satisfactorio: se carece de información so-
cial al respecto, faltan planes de atención integral a estos enfermos y unidades de
referencia especializadas, la investigación es escasa, la red asistencia] de las dis-
tintas comunidades autónomas no opera con suficiente coordinación y las familias
afectadas en muchas ocasiones se sienten desprotegidas.

Por esas, entre otras razones, surgió hace diez años la Asociación Española de
Enfermos de Glucogenosis (AEEG), un lugar de encuentro de quienes padecen la

5

Las Glucogenosis en España

enfermedad y de sus familiares, un grupo de apoyo para que nadie se sienta ya so-
litario y excluido, ajeno a la sociedad de la que forma parte y marginado de la ne-
cesaria atención médica y del reconocimiento de los medios de comunicación y de
los ciudadanos en general, se trate de un adolescente sujeto a las burlas de sus
compañeros qué saben ellos, pobrecitos, de sus padecimientos o un cuaren-
tón que ha mantenido la enfermedad en estado latente hasta que se manifiesta un
mal día de forma abrupta y tardía.

Pero la AEEG también es mucho más. Constituye una asociación activa que
agita las conciencias, propicia la investigación, estimula a los laboratorios farma-
céuticos desmotivados por la escasa prevalencia de estas enfermedades y espolea
a aquellos políticos que no hallan suficientes razones electorales para su estudio,
su combate y su solución.

La Asociación, además de todo eso, ha conseguido atraer a su II Congreso Na-
cional algunos de los mejores especialistas espa
ñoles en la materia, que vale tanto
como decir que son de lo mejorcito de Europa. Sus nombres y las ponencias que
ofrecieron en ese II Congreso componen el contenido de este volumen. Sus tex-
tos, esclarecedores, anticipadores, prospectivos, explicativos y esperanzadores re-
flejan el estado de la glucogenosis en España, de su estudio, diagnóstico y
tratamiento. Recopilados aquí, son como un balcón que se abre a la esperanza para
todos aquellos afectados de una u otra manera por la enfermedad.

Gracias a ellos, dentro de poco dejarán de sufrir aquellas jóvenes como María,
que en una enternecedora carta explicaba que siempre se hab
ía sentido "un bicho
raro, centro de las burlas de mis hermanos (ellos qu
é sabían), y a pesar de esfor-
zarme tanto a la ora de hacer gimnasia en el cole, lo que me decía el médico es que
era una vaga".

Afortunadamente, hay ya menos doctores desconocedores de esta enfermedad.
Y, gracias a todos los magníficos profesionales que colaboran en esta obra, den-
tro de un tiempo no quedará ninguno.

Enrique Arias Vega, periodista

6

Las Asociaciones de pacientes en las Políticas

Nacionales y Europeas para las

Enfermedades Raras



Rosa Sánchez de Vega*

Presidenta de FEDER

Actualmente se está poniendo en marcha una Estrategia Nacional de Enfer-
medades Raras en Espa
ña, promovida por el Ministerio de Sanidad y por reco-
mendación de la Ponencia del Senado, encargada de estudiar la situación especial
de las personas que padecen este tipo de enfermedades.


La Federación Española de Enfermedades Raras FEDER ha tenido un papel
importante en este proceso, pues participó en las comparecencias que tuvieron
lugar en el Senado para la elaboración del Informe y porque lleva realizando cam-
pañas de concienciación, pidiendo este Plan Nacional de Acción que aborde el
problema de estos pacientes de forma integral: desde el diagnóstico, tratamiento,
investigación y apoyo social.

Entre otras campañas cabe destacar la Semana de Enfermedades Raras, en oc-
tubre de 2006, con un acto en el Senado y la Campaña de Sensibilización "Haz tu
parte por las Enfermedades Raras, en noviembre de 2007, en la que se recogieron
35.000 firmas en apoyo del Plan de Acción.

Feder es una organización sin ánimo de lucro, creada en 1999 que actualmente
cuenta con 150 socios. Entre los servicios que presta, cabe destacar el Servicio de
Información y Orientación, única línea de ayuda a nivel nacional sobre enferme-
dades raras. Las 13.00 consultas que se han recibido desde su creación en el año
2000 reflejan la necesidad de esta atención. Pero no son menos importantes el ase-
soramiento psicológico y jurídico, cursos de formación y los medios de difusión
que ponemos a disposición de los afectados como son la participación en medios
de comunicación con los que tenemos un acuerdo, nuestro boletín electrónico y
nuestra p
ágina web con micrositios web y este año especialmente la "Bolsa de
fondos Inocente".

Con la finalidad de impulsar la investigación en enfermedades raras, FEDER
ha creado la Fundación FEDER, que está dando sus primeros pasos, designando
el Patronato y Comité Asesor. En este año se tiene previsto poner en marcha al-

7

Las Glucogenosis en España

gunos proyectos que favorezcan a todas las enfermedades raras, en general, como
es la creación de registros de pacientes, divulgación y apoyo a pacientes.

Así como FEDER ha jugado un papel importante en el impulso de políticas
sociosanitarias para las enfermedades raras a nivel nacional, EURORDIS, la Or-
ganización Europea de Enfermedades Raras, ha jugado un similar papel a nivel eu-
ropeo. La presión ejercida por medio de Congresos y proyectos (financiados por
la Comisión Europea) ha influido para que las enfermedades raras se consideren
hoy día una prioridad en salud pública en la UE., para que se hayan aprobado,
entre otros, el reglamento de medicamentos huérfanos en 1999, el de uso pediá-
trico en el 2006, de terapias avanzadas, etc.

Actualmente la Comisión Europea ha lanzado un Comunicado por el cual, entre
otros objetivos a conseguir, recomienda a los Estados Miembro a poner en mar-
cha Planes de Acción en Enfermedades Raras, crear Redes de Referencia de Cen-
tros de Experiencia y el apoyo a las asociaciones de pacientes.


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Avances en la Terapia Gènica de la
Glucogenosis

Gloria González-Aseguinolaza*

Area de Terapia Génica y Hepatología. Fundación para la Investigación Mè-
dica Aplicada. Universidad de Navarra

1.- Introducción

Las glucogenosis son enfermedades consecuencia de trastornos en el metabo-
lismo de del glucógeno. Al no metabolizarse lleva consigo su acumulación, ori-
ginando anomalías metabólicas que repercuten en la célula. Existen 12 tipos de
glucogenesis dependiendo del enzima y del órgano afectado. Las opciones tera-
péuticas actuales para estas enfermedades son el transplante heterólogo de mé-
dula ósea, la terapia de reemplazamiento enzimático (basado en la administración
del enzima recombinante), y la terapia de reducción de sustrato. Estos tratamien-
tos presentan importantes problemas como alta morbilidad y mortalidad, resulta-
dos positivos limitados, respuesta incompletas a la terapia, su larga duración
(durante toda la vida del paciente) y por último el coste de todas ellas. Por todas
estas razones es necesario el desarrollo de nuevas terapias más eficaces, menos
costosas e idealmente capaces de corregir totalmente la enfermedad. Para estas
enfermedades la terapia
génica mediante la administración del gen codificante del
enzima deficitario podría suponer la cura definitiva de la enfermedad.

La terapia génica representa una alternativa terapéutica que carecería de mu-
chos de los problemas asociados a las terapias que se están aplicando actualmente,
ya que idealmente se realizaría una única administración del vector génico que
resultaría en la corrección de la enfermedad durante toda la vida del paciente. Que-
dan todavía muchas cuestiones por resolver para la aplicación de la terapia génica, sin embargo, como veremos en este capítulo los resultados mas recientes
obtenidos utilizando virus adenoasociados (AAV) en el tratamiento de glucoge-
nosis tipo I y II (Pompe) invitan a ser optimistas. Si las investigaciones continúan
al ritmo actual, posiblemente tendremos que tomar una elección acerca de la te-
rapia
génica en un futuro cercano. Nos enfrentaremos a muchas preguntas com-
plejas al decidir cuando y si consideraríamos la terapia génica para nosotros o para
nuestros hijos. Como consumidores informados que esperamos elegir lo mejor,
necesitamos tener al menos una comprensión básica sobre la terapia génica. Aparte

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Las Glucogenosis en España

de esta comprensión básica, debemos estar al tanto de los diferentes programas de
terapia génica que se desarrollan en la actualidad, y sus principales obstáculos.
Finalmente debemos mirar hacia adelante, al futuro de la investigación sobre la te-
rapia génica en lo que atañe a la glucogenosis, y aprender a seguir los avances
con un ojo crítico.

2. La terapia génica

El conocimiento del órgano afectado y del mecanismo molecular alterado en
cada tipo de enfermedad es de gran importancia para el diseño de estrategias te-
rap
éuticas basadas en terapia génica, ya que es esencial conocer tanto el órgano
diana como el gen terapéutico.

El tratamiento definitivo para algunas glucogenosis es el transplante alogénico
de medula ósea, indicando de forma directa que la transferencia de una versión co-
rrecta del gen es capaz de revertir la enfermedad ( 1,2). También el transplante he-
p
ático para algunos de estos desordenes a supuesto la cura de la enfermedad (3).
Esta evidencia junto con las investigaciones realizadas sobre los mecanismos mo-
leculares que dan lugar a estas enfermedades y que han permitido conocer el gen
deficitario, abre las puertas para el desarrollo de estrategias terap
éuticas basadas
en la transferencia del gen corrector.

Curar la glucogenosis a través de la terapia génica significa corregir el defecto
genético de una persona colocando genes no defectuosos y que funcionen nor-
malmente en sus células (4). La terapia génica no es un concepto nuevo; desde
hace treinta años, los científicos especulaban acerca de sus posibilidades, pero
muchos obstáculos técnicos impidieron estudios más formales sobre la misma en
esc momento. Si bien algunos de estos obst
áculos han sido superados, otros per-
sisten junto con nuevos problemas.

La terapia génica para una determinada enfermedad requiere en primer lugar
la construcci
ón de un sistema de expresión génica portador del gen terapéutico
que está compuesto por el gen terapéutico y las secuencias reguladoras de la ex-
presi
ón. Por otro lado es necesario contar con un sistema de transporte o vehicu-
lización de este material génico, que sea capaz de hacer llegar con la mayor
especificidad y eficacia posible el gen terapéutico a la célula diana (5).

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Las Glucogenosis en España








Figura 1 : Representación gráfica de un protocolo de terapia génica.

Para la construcción del sistema de expresión o casete de expresión en primer
lugar es necesario conocer el gen deficitario y obtener su secuencia. Normalmente
esta secuencia se obtiene a partir del RNA mensajero (mRNA) el cual se trans-
formará en DNA complementario (cDNA) mediante una reacción de transcrip-
ción reversa. Este RNA mensajero contiene la secuencia de nucleótidos portadora
de la información necesaria para la producción de la proteína pero su síntesis no
es posible si no se añaden otras secuencias de DNA que regulan la expresión. Den-
tro de estas secuencias encontramos las secuencias promotoras, estas secuencias
regulan los niveles de expresión y además controlan en que tipo de tejido o célula
se expresa un determinado gen (6-8). Existen promotores que son activos en cual-
quier tipo celular, promotores ubicuos, o protores que solo son activos en un tipo
concreto de c
élula o tejido, promotores específicos. La actividad de los promoto-
res puede ser modulada por secuencias que aumentan su actividad, "enhanccer" o
secuencias que la inhiben en determinadas circunstancias. Por otro lado todas las
construcciones deben llevar una secuencia se
ñal para su poliadenilación y que es
esencial para la estabilidad del RNA mensajero (5).



Figura 2: Representación esquemática de un sistema o cásete de expresión.
2.1 Tipos de terapia génica

Enviar una información a un grupo de células del organismo puede hacerse de dos
formas distintas: Inyectando directamente el vector en el paciente (estrategia in vivo-
dentro del cuerpo) o inyectando el gen en células sanas del paciente que se han extra-
ído antes mediante una biopsia (estrategia ex vivo-fuera del cuerpo) (9,10).

2.1.1 La terapia génica ex vivo está basado en la obtención previa de células
del paciente procedentes de un tejido u
órgano de interés. A continuación se pro-
cede a la disgregación de las mismas y su mantenimiento en condiciones de cul-
tivo de tejidos in vitro, en donde las células son posteriormente modificadas
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